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重大进展,曹雪涛发表新的成果,在免疫学领域取得新突破(系统总结Cell,Nature等7篇文章)

2018-12-06 13:55:06

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iNature:

曹雪涛团队主要研究方向是以树突状细胞为重点的基础免疫学和新基因的发现及免疫新分子功能的研究、肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础与临床研究。在2018年(截止2018年11月6日),曹雪涛团队共发表20篇文章,其中作为通讯作者的包括11篇文章:1篇Cell Research,3篇Cell,1篇Nature,1篇Immunity,3篇Cell Mol Immunol,1篇Oncoimmunology,1篇Cytokine,1篇J Autoimmun。iNature团队精选了以曹雪涛为通讯作者的7篇文章。

2018年12月4日,曹雪涛团队在Cell Res在线发表题为“Glycolipid iGb3 feedback amplifies innate immune responses via CD1d reverse signaling”的研究论文,该论文发现CD1d缺乏减弱Toll样受体(TLR) - 巨噬细胞和树突状细胞中的触发炎症先天反应,保护小鼠免受内毒素休克。研究结果确定了先天免疫反应中脂质代谢物激活的CD1d反向信号传导的非经典型的功能;2018年10月16日,曹雪涛研究组等人在Immunity上在线发表了题为Adult Connective Tissue-Resident Mast Cells Originate from Late Erythro-Myeloid Progenitors的研究论文。该研究揭示成人结缔组织肥大细胞的来源;2018年10月11日,曹雪涛研究组在Cell在线发表题为“Phosphorylation-Mediated IFN-γR2 Membrane Translocation Is Required to Activate Macrophage Innate Response”的研究论文,该论文表明细胞质IFN-γR2的膜易位是激活巨噬细胞先天性细胞内细菌感染反应所必需的,该研究通过外在E-选择素参与建立了巨噬细胞中引发的信号传导的范例,促进了功能的形成;2018年10月1日,曹雪涛研究组在Cell Mol Immunol杂志发表题为“Methyltransferase Dot1l preferentially promotes innate IL-6 and IFN-β production by mediating H3K79me2/3 methylation in macrophages”的研究论文,该论文揭示了甲基转移酶Dot1l通过介导巨噬细胞中的H3K79me2 / 3甲基化优先促进先天性IL-6和IFN-β的产生,因此,在II6和Ifnb1启动子处的Dot1l介导的选择性H3K79me2 / 3修饰是先天免疫应答的完全激活所必需的。这一发现为炎症反应的表观遗传调控和自身免疫疾病的发病机制增添了新的见解;2018年4月26日,曹雪涛研究组在Cell发表题为“Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response”的研究论文,该论文揭示了免疫应答调节中的非规范自我识别模式,并展示了诱导性“自我”lncRNA作为有效分子诱饵的重要作用,其活跃地饱和RIG-I结合位点以限制“自我“RNA诱导的先天性免疫反应并维持免疫稳态,在炎症性疾病管理中具有潜在用途。另外,2018年3月30日,曹雪涛研究组在Cell发表题为“Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression”的研究论文,该论文结果证实人类HCC患者中存在脾artemin阳性的Ter细胞,并显示血清artemin升高与预后不良相关。曹雪涛研究组表明Ter细胞和分泌的artemin在癌症进展中发挥重要作用,具有预后和治疗意义;同时2018年1月26日,曹雪涛研究组在Nature发表题为“Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation”的研究论文,该论文揭示了先前未知的Tet2在表观遗传转录水平的调节作用,在哺乳动物系统感染期间通过降低mRNA中的5-mC,促进成骨细胞生成。此外,胞嘧啶甲基化对双链RNA形成和mRNA中Adar1结合的抑制作用揭示了其在哺乳动物系统中的新的生理作用。

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1.Glycolipid iGb3反馈通过CD1d反向信号传导扩增先天免疫应答

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细胞脂质代谢与先天免疫反应之间的相互作用仍然模糊不清。除了向自然杀伤T细胞(NKT细胞)呈递脂质抗原之外,分化的1D糖蛋白簇(CD1d)可能介导抗原呈递细胞(APC)中的反向信号传导。

在这里,曹雪涛等人发现CD1d缺乏减弱Toll样受体(TLR) - 巨噬细胞和树突状细胞中的触发炎症先天反应,保护小鼠免受内毒素休克。巨噬细胞中的TLR活化诱导糖鞘脂(GSL)的代谢变化,其中糖蛋白异十六烷基神经酰胺(iGb3)迅速产生。内源性产生的iGb3在内体区室中结合CD1d,然后与最初激活的TLR信号协同作用以诱导CD1d细胞内结构域的Tyr332磷酸化。这导致富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)的募集和活化。 Pyk2与IκB激酶β(IKKβ)和TANK结合激酶1(TBK1)相互作用,并增强了TBK1的IKKβ和Tyr179的Tyr188 / 199的酪氨酸磷酸化,

因此,它们的活化促进了TLR信号传导的完全激活。因此,由内源性iGb3触发的细胞内CD1d逆转录信号放大了APC中的炎症先天反应。研究结果确定了先天免疫反应中脂质代谢物激活的CD1d反向信号传导的非经典型的功能。

2.曹雪涛研究组揭示成人结缔组织肥大细胞的来源

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肥大细胞在器官发生、皮肤屏障稳态、心脏功能和肿瘤发生等一系列的生理病理过程中扮演重要角色。肥大细胞主要分布于组织中,根据组织分布的不同可以分为分布于小静脉、神经末梢和胸腔膜的结缔组织肥大细胞(和分布于肠上皮和呼吸道粘膜的粘膜肥大细胞。 不同肥大细胞的亚型会在细胞发生过程中受到组织微环境的影响。

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组织内肥大细胞与许多炎症和生理过程有关.虽然肥大细胞起源于卵黄囊,但成体肥大细胞的确切个体发育仍不清楚。在此,研究人员利用命运映射系统研究了肥大细胞的造血起源.研究证明,早期红血球-髓系祖细胞(EMPs)、晚期骨髓基质干细胞(EMPs)和最终造血干细胞(HSC)都通过中间整合素β7祖细胞连续产生肥大细胞。从胚胎晚期到成体,除脂肪和胸膜腔外,大部分结缔组织中早期EMP源性肥大细胞大量被晚期EMP源性细胞所替代。

因此,起源不同的肥大细胞表现出组织定位偏好:早期EMP源性细胞仅局限于脂肪和胸膜腔,晚期EMP源性细胞占大多数结缔组织,而HSC源性细胞是粘膜中的主要组。因此,胚胎起源形成了成体肥大细胞的异质性,具有不同的免疫和发育功能。

原文链接:

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30438-2

3.曹雪涛研究组揭示磷酸化介导的IFN-γR2膜易位是激活巨噬细胞先天反应所必需的

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干扰素-γ(IFN-γ)在免疫和炎症中起关键作用。在IFN-γ结合(IFN-γR)受体后,IFN-γ通过Janus激酶(JAK) - 信号转导和转录激活因子(STAT)途径触发细胞内信号,实现IFN-γ诱导基因的转录控制。适当激活IFN-γ信号传导,协调不同的细胞程序,包括促进巨噬细胞活化,介导宿主防御细胞内细菌感染。相应地,IFN-γ信号传导的失调与各种炎症和免疫疾病的发病机理有关。 IFN-γ还在抗肿瘤免疫中发挥免疫调节作用,并且已经提出调节对免疫检查点阻断的反应性。复杂的分子机制已经发展到控制由IFN-γ触发的免疫应答以确保保护性免疫应答,并避免不适当的免疫病理学。然而,控制膜呈递和IFN-γR功能组装的机制仍然难以捉摸。

功能性IFN-γR由两个亚基组成:IFN-γ受体α(IFN-γR1)和IFN-γ受体β(IFN-γR2)。在所有有核细胞上组成型表达的IFN-γR1负责结合IFN-γ,细菌感染后诱导IFN-γR2,然后易位至细胞膜,形成功能性IFN-γR。受体细胞膜水平的强度由一系列动态过程决定,包括从头合成的递送,内吞作用,再循环和降解。 IFN-γR2在免疫细胞中差异表达,在B细胞和骨髓细胞中高,但在T细胞中低或不存在。 Th1细胞中IFN-γR2的下调是限制IFN-γ的凋亡作用的负机制。 IFN-γR2在巨噬细胞上的高表达有利于IFN-γ介导的分枝杆菌感染的巨噬细胞的凋亡。许多研究调查了T细胞中IFN-γR2内化的机制。鉴于IFN-γR2在免疫和疾病中的关键作用,了解控制免疫细胞如巨噬细胞中IFN-γR2从胞质溶胶向膜转运的机制具有重要的生物学意义和临床意义。

E-选择素(内皮选择素)在炎症期间在血管内皮细胞上是可诱导的,并且它在白细胞上与反配体结合,以通过信号传导途径(例如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK))诱导白细胞运动。

为了阐明依赖E-选择素的先天免疫细胞迁移的作用,曹雪涛研究组研究了单核细胞增生李斯特菌(LM)感染后E-选择素缺陷小鼠中巨噬细胞的先天活化。令人惊讶的是,研究人员在血液中观察到高水平的IFN-γ,但是显著减弱了来自E-选择素缺陷小鼠的IFN-γ信号传导和受损的巨噬细胞的先天功能。这种意外发现的IFN-γ水平较高但IFN-γ信号受损,研究人员发现E-selectin参与是高尔基体IFN-γR2膜转运和功能性IFN-γR组装所必需的。E-选择蛋白结合提供激活BTK激酶的信号,其激活细胞质中IFN-γR2的酪氨酸289。随后,EFhd2结合磷酸化的IFN-γR2Y289以促进其膜转位,最终导致功能性IFN-γR形成并使IFN-γ与功能性IFN-γR结合,并引发巨噬细胞对细胞内细菌感染的有效先天反应。该研究通过外在E-选择素参与建立了巨噬细胞中引发的信号传导的范例,促进了功能的形成。

该研究显示EFhd2与IFN-γR2相互作用以响应LM感染以Ca2 +依赖性方式促进其膜转位。 需要进一步研究以揭示EFhd2调节免疫和炎症中细胞因子受体组装和细胞因子信号传导的详细机制。

原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31183-8

4.甲基转移酶Dot1l通过介导巨噬细胞中的H3K79me2 / 3甲基化优先促进先天性IL-6和IFN-β的产生

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表观遗传修饰,包括组蛋白修饰,精确控制靶基因表达。先天信号触发的炎性细胞因子和I型干扰素产生的转录后调控已经完全阐明,而组蛋白修饰改变和表观遗传修饰因子在调节炎症反应中的作用需要进一步探索。

组蛋白3赖氨酸79(H3K79me2 / 3)的二/三甲基化修饰已显示与基因转录激活有关。端粒沉默-1-样蛋白(Dot1l)的破坏剂是唯一已知的专有H3K79甲基转移酶,并调节肿瘤细胞的增殖和分化。然而,Dot1和Dot1介导的H3K79甲基化在先天免疫和炎症反应中的作用仍不清楚。

在这里,曹雪涛研究组发现Il6和Ifnb1启动子的H3K79me2 / 3修饰水平以及Tnfα启动子的H3K79me2修饰在由Toll样受体(TLR)配体或病毒感染激活的巨噬细胞中增加。先天信号上调巨噬细胞和THP1细胞中的Dot1表达。 Dot1l沉默或Dot1l抑制剂优先抑制由TLR配体或病毒感染触发的巨噬细胞和THP1细胞中IL-6和干扰素(IFN)-β但不产生TNF-α的产生。 

Dot1l被募集到Il6和Ifnb1但不是Tnfα基因的近端启动子,然后在Il6和Ifnb1启动子处介导H3K79me2 / 3修饰,从而促进Il6和Ifnb1的转录和表达。因此,在II6和Ifnb1启动子处的Dot1l介导的选择性H3K79me2 / 3修饰是先天免疫应答的完全激活所必需的。这一发现为炎症反应的表观遗传调控和自身免疫疾病的发病机制增添了新的见解。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41423-018-0170-4

5.曹雪涛研究组在RIG-I反馈自我识别诱导宿主lncRNA限制天然免疫反应取得重大进展

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先天性免疫系统可以通过模式识别受体(PRR)感知入侵的病原体,以启动消除病原体的有效先天应答。作为最广泛研究的用于识别RNA病毒的PRR,视黄酸诱导型基因-I(RIG-I)已被证明可识别细胞质中的病毒RNA并通过产生I型干扰素(IFN)触发先天性免疫应答,和促炎细胞因子。众所周知,PRR触发的I型IFN过量产生,可能导致炎症性自身免疫性疾病。此外,观察到作为干扰素刺激基因(ISGs)之一的RIG-I可以被I型IFN和其他先天性刺激显着上调并且保持存在一段延长的时间。因此,必须精确调整相对持久的RIG-I的功能,尤其是在天然细胞因子(包括I型IFN)开始消失时的先天应答的晚期阶段。然而,有效终止先天细胞因子诱导的RIG-I活化的机制仍然大部分未知。

已经确定了RIG-I作为先天RNA传感器来区分“非自身”病毒RNA与“自身”RNA的能力。当病毒感染产生在ATP存在下与RIG-I C-末端结构域(CTD)的基本裂隙结合的致病性RNA时,RIG-I变为“开放”结构,暴露CARD与解旋酶域。释放的CARD介导下游信号激活先天应答。提出具有5'-三磷酸的短平末端双链RNA是RIG-I活化的致病性RNA的关键特征 。然而,RIG-I能否在生理上结合自身RNA及其功能重要性仍然未知。

在过去的几年中,许多长的非编码RNA(lncRNA)通过与特定蛋白质结合而成为各种生理和病理过程中的重要调控分子。最近,交联后免疫沉淀的RNA(CLIP-seq)的高通量测序分别鉴定了人和小鼠中的21073和1662个RNA结合蛋白(RBP)-ncRNA相互作用。然而,lncRNA与RBPs在免疫和炎症中相互作用的生物学意义和潜在机制有待进一步研究。越来越多的证据表明RBP-lncRNA与蛋白质功能的相互作用激发我们去问RIG-I能否与“自我”细胞lncRNA结合,如果是这样,这种自我识别在维持免疫中的生物学功能和重要性如何稳态通过反馈限制或及时终止RIG-I对“非自身”RNA诱导的先天性炎症反应的识别?

在这里,曹雪涛研究组确定宿主来源的干扰素诱导长非编码RNA,lnc-Lsm3b,它可以与RIG-I单体结合中的病毒RNA竞争,反馈使先天反应晚期的RIG-I功能失活。从机制上讲,lnc-Lsm3b的结合限制了RIG-1蛋白的构象转变并阻止了下游信号传导,从而终止了I型IFN产生。多价结构基序和长茎结构是lnc-Lsm3b对于RIG-I结合和抑制的关键特征。这些数据揭示了免疫应答调节中的非规范自我识别模式,并展示了诱导性“自我”lncRNA作为有效分子诱饵的重要作用,其活跃地饱和RIG-I结合位点以限制“自我“RNA诱导的先天性免疫反应并维持免疫稳态,在炎症性疾病管理中具有潜在用途。

6.曹雪涛研究组在肿瘤诱导的脾成红细胞样Ter细胞的生成促进肿瘤进展取得重大突破

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识别肿瘤诱导的白细胞亚群及其衍生的循环因子,有助于将癌症理解为全身性的疾病。尽管如此,远端器官原发性肿瘤诱导的非白细胞数量如何导致全身性传播尚不明确。

在这里,曹雪涛研究组报告了一个群体的肿瘤诱导,有核红细胞样细胞(Ter细胞)来源于巨核细胞 - 红细胞祖细胞,同时具有独特的Ter-119 + CD45-CD71 +表型。 Ter细胞富集于携带晚期肿瘤的宿主脾肿大,并通过将神经营养因子artemin分泌到血液中促进肿瘤进展。在Ter细胞生成中,转化生长因子β(TGF-β)和Smad3激活是重要的。

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作用模型

来自Ter细胞的artemin的体内阻断抑制肝细胞癌(HCC)的生长,并且artemin缺乏会破坏Ter细胞的促肿瘤能力。曹雪涛研究组的结果证实人类HCC患者中存在脾artemin阳性的Ter细胞,并显示血清artemin升高与预后不良相关。曹雪涛研究组建议Ter细胞和分泌的artemin在癌症进展中发挥重要作用,具有预后和治疗意义。

7.曹雪涛研究组揭示TET2在炎症应答中的新功能

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TET酶的发现是表观遗传学中最大的发现之一。他们提供了一个主要假设的途径:活性DNA去甲基化的机制基础。在染色体10和11之间可以发生易位,从而产生MLL-TET1融合蛋白。在过去的5年中,TET蛋白已被证明可以催化5-甲基胞嘧啶(5mC)的迭代去甲基化步骤。首先将5mC转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),然后分别通过TET1-3转化为5-甲酰基胞嘧啶(5fC),然后转化为5-羧基胞嘧啶(5caC)。 5fC和5caC都可以通过末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)转化为未修饰的C。

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DNA去甲基化途径概述

所有三种TET酶都具有使用O2使α-酮戊二酸脱羧的CD(Cys-富含和DSBH区域)结构域,从而生成将5mC转化成5hmC的高价态氧化铁(以及5hmC→5fC→5caC)。 TET1和TET3也有一个CXXC域,尽管TET2没有。 CXXC结构域通常结合未甲基化的CpG二核苷酸,但是在TET酶中它们结合5mC和5hmC。 CXXC结构域的确切作用尚未完全了解,但可能涉及将酶靶向基因组的特定区域。

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TET2潜在的作用

TET酶的表达水平和细胞类型分布也不同。在胚胎干细胞中发现TET1 / 2,而在生殖系中发现TET3。这些差异的意义以及TET如何调控的机制在很大程度上还是未知的。这些酶的潜在生物学作用正在变得清晰。怀疑TETs和5mc衍生物在发展中是重要的。父本染色体的活性DNA去甲基化是受精合子早期发育的重要组成部分。 TET介导的DNA去甲基化可能对这一过程至关重要。关于5hmC的最有趣的发现是其在人脑中的显着丰富。它被认为在基因表达的调控中起作用,但是这个基地的许多方面仍然是推测性的。

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TET2在炎症中潜在的作用机制

另外,天然免疫系统一旦感知到病原体感染,会马上诱导产生大量天然免疫细胞并通过促发炎症反应以期清除入侵的病原体,但天然免疫与炎症反应是一把双刃剑,过度活化会损伤机体。如何有效适度地平衡调控天然免疫与炎症反应的发生与终止,是免疫学领域的一个重大科学问题。

直到最近,TET蛋白质在果蝇中氧化RNA 5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)的功能才被揭示。然而,哺乳动物mRNA中5-mC的转换和功能尚不清楚。Tet2主要以酶活性依赖的方式抑制髓系恶性肿瘤,并且以非活性依赖性的方式去应对炎症。髓细胞生成是急性和慢性感染中常见的宿主免疫应答;然而,它的表观遗传机制需要被确定。在这里,曹雪涛研究组表明,Tet2通过降低对于细胞因子诱导的髓系生成至关重要的JAK-STAT途径的关键负调节因子Socs3的mRNA水平,来促进腹部败血症诱导的紧急性骨髓生成和寄生虫诱导的肥大细胞扩增。

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TET2降低mRNA甲基化水平

 Tet2通过Adar1抑制Socs3表达,其以不依赖于RNA编辑的方式结合和破坏Socs3 mRNA的稳定性。对于mRNA水平上Tet2调节的潜在机制,曹雪涛研究组认为Tet2是介导mRNA中5-mC的氧化。 Tet2缺陷导致甲基化胞嘧啶的转录组范围外,包括Socs3的3'非翻译区中的那些,其可能通过胞嘧啶甲基化特异性读出器如RNA解旋酶影响Adar1结合的双链RNA形成。

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TET2作用model

曹雪涛研究组揭示了先前未知的Tet2在表观遗传转录水平的调节作用,在哺乳动物系统感染期间通过降低mRNA中的5-mC,促进成骨细胞生成。此外,胞嘧啶甲基化对双链RNA形成和mRNA中Adar1结合的抑制作用揭示了其在哺乳动物系统中的新的生理作用。

—END—

来源:iNature

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