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    单细胞ATAC多组学：助力生殖发育研究的精准探索

    2025-06-04 03:13:49

    阅读(3173)

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    生殖发育是指生物体从生殖细胞（精子和卵子）的产生、受精，到胚胎形成、发育，直至个体成熟并具备繁殖能力的整个过程。它是生物生命周期中极为关键的阶段，不仅决定了物种的延续，还影响着个体的健康和遗传特征的传递。

    生殖发育的关键阶段可分为两大部分，分别为生殖细胞形成与受精以及胚胎到生殖成熟发育阶段，详见下图：

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    图 1：生殖细胞形成与受精过程

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    图 2：胚胎到生殖成熟发育阶段

    目前单细胞ATAC多组学技术在生殖细胞形成、胚胎发育、胎儿发育和生殖成熟都有相关研究，如在生殖细胞形成方面揭示原始生殖细胞发育的基因调控网络，并进行有效性验证，为解析人类生殖系相关疾病靶点提供新思路1（图3）。在胚胎发育过程中解析器官发育的分子调控机制，且通过在小鼠和斑马鱼中进行的协同体内验证实验，展示了如何利用代表哺乳动物胚胎的单细胞开放染色质图谱，获取哺乳动物器官形成的调控蓝图2。在胎儿发育过程中建立人类心脏发育过程中基因调控元件图谱。为理解心脏发生过程以及先天性心脏病的发生机理提供了新的全局性工具3。在生殖成熟方面则揭示了生殖器官细胞图谱及基因调控网络，并为相关疾病的诊断和治疗提供新的视角4。以上可见，单细胞ATAC多组学在生殖发育研究中的临床应用前景广泛并值得新的期待与关注。

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    图3：原始生殖细胞发育的基因调控网络

    现以2篇经典文献来梳理总结单细胞ATAC多组学在研究中的具体思路。



      文献一解码人类性腺发育路线图  

    英文标题：Single-cell roadmap of human gonadal development5

    发表时间：2022年7月

    期刊：Nature

    IF：50.5

    方法：scRNA-seq、snRNA-seq、snATAC-seq、空间转录组测序、smFISH

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    研究结果：

    1）在人和小鼠中定义了在性别决定时存在的体细胞状态，提供了人类和小鼠性腺分化的时空图谱，可以指导体外性腺发生；

    2）在女性中，明确了产生第一波和第二波颗粒细胞的细胞和分子事件，颗粒细胞分隔了发育中的卵巢，以调节生殖细胞的分化；

    3）在男性中，SIGLEC15+和TREM2+胎儿睾丸巨噬细胞，它们能够分别向发育睾丸索外部和内部的体细胞发出信号；

    亮点：

    研究人员利用单细胞多组学和空间方法，解析人类性腺发育在空间和时间上的细胞和分子程序。揭示了在体细胞谱系中存在的以前未被描述的细胞异质性，这对于起源于发育过程中的性腺疾病有关，例如性发育差异。此外，文章还生成了小鼠单细胞转录组学数据，将我们的人类发现与小鼠对应联系起来，促进物种之间的转化研究。


      文献二通过人类胎盘合体滋养层的单核多组学分析确定了怀孕期间的细胞轨迹  


    英文标题：Single-nucleus multi-omic profilingof human placental syncytiotrophoblastsidentifies cellular trajectories during pregnancy6

    发表时间：2024年2月

    期刊：Nature Genetics

    IF：31.7

    方法：snRNA-seq 、 snATAC-seq

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    研究结果：

    1）STB核在妊娠早期和晚期表现出显著的异质性，早期STB核进一步细分为多个亚群，这些亚群在转录和表观遗传水平上存在明显差异；

    2）妊娠早期的STB核分化轨迹存在分支，起源于一个共同的祖细胞群体，随后分化为两个成熟的STB亚型（eSTB-1和eSTB-2）；

    3）研究通过交叉模态整合分析，识别了STB核亚型的特异性增强子和基因调控网络；

    4）借助体外细胞、类器官培养，成功验证了测序数据分析得到的结论，也证明 hTSC 可用作人类滋养层分化的模型；

    亮点：

    随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的出现，研究人员对人类胎盘中细胞类型特异性的转录图谱的认识得到了重新解读。然而，由于STB（合体滋养层）具有多核特性，scRNA-seq尚未应用于STB，而且分离单个STB细胞核也很困难，这使得关于STB细胞核的异质性、基因表达和调控因子等基本问题大多仍未得到解答。

    本研究通过整合snRNA-seq和snATAC-seq，对101543个胎盘细胞核进行了分析，构建了人类早孕期和晚孕期STB（合体滋养层）细胞核身份的全面图谱。揭示了STB细胞核的动态异质性、分化路径以及它们在早孕期和晚孕期的潜在作用。同时识别出倾向于不同STB细胞核谱系的关键转录因子（TFs），包括MITF、STAT5A、CEBPB和FOSL2，并描述了它们在不同孕期阶段的关键基因调控网络等，该研究不仅加深了我们对调控STB细胞核身份动态发展机制的理解，还为未来解读与人类胎盘发育和疾病相关关键分子作用的研究建立了一个宝贵框架。


    单细胞ATAC多组学技术可以同时捕获单个细胞的ATAC片段和RNA，严格锁定同一个细胞的状态，将基因表达和染色质开放直接映射，使得我们能够更精准的分析生殖细胞在不同发育阶段和状态下的特征，从分子层面深入理解其发生发育、功能调控和病理机制，同时也为相关疾病的预防、诊断和治疗提供创新方向。

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    参考文献：

    1 Gu Y, Chen J, Wang Z, Shao Q, Li Z, Ye Y, Xiao X, Xiao Y, Liu W, Xie S, Tong L, Jiang J, Xiao X, Yu Y, Jin M, Wei Y, Young RS, Hou L, Chen D. Integrated analysis and systematic characterization of the regulatory network for human germline development. J Genet Genomics. 2025 Feb;52(2):204-219.

    2 Pijuan-Sala B, Wilson NK, Xia J, Hou X, Hannah RL, Kinston S, Calero-Nieto FJ, Poirion O, Preissl S, Liu F, Göttgens B. Single-cell chromatin accessibility maps reveal regulatory programs driving early mouse organogenesis. Nat Cell Biol. 2020 Apr;22(4):487-497.

    3 Ameen M, Sundaram L, Shen M, Banerjee A, Kundu S, Nair S, Shcherbina A, Gu M, Wilson KD, Varadarajan A, Vadgama N, Balsubramani A, Wu JC, Engreitz JM, Farh K, Karakikes I, Wang KC, Quertermous T, Greenleaf WJ, Kundaje A. Integrative single-cell analysis of cardiogenesis identifies developmental trajectories and non-coding mutations in congenital heart disease. Cell. 2022 Dec 22;185(26):4937-4953.e23.

    4 Lengyel E, Li Y, Weigert M, Zhu L, Eckart H, Javellana M, Ackroyd S, Xiao J, Olalekan S, Glass D, Iyer S, Krishnan R, Bilecz AJ, Lastra R, Chen M, Basu A. A molecular atlas of the human postmenopausal fallopian tube and ovary from single-cell RNA and ATAC sequencing. Cell Rep. 2022 Dec 20;41(12):111838.

    5 Garcia-Alonso L, Lorenzi V, Mazzeo CI, Alves-Lopes JP, Roberts K, Sancho-Serra C, Engelbert J, Marečková M, Gruhn WH, Botting RA, Li T, Crespo B, van Dongen S, Kiselev VY, Prigmore E, Herbert M, Moffett A, Chédotal A, Bayraktar OA, Surani A, Haniffa M, Vento-Tormo R. Single-cell roadmap of human gonadal development. Nature. 2022 Jul;607(7919):540-547.

    6 Wang M, Liu Y, Sun R, Liu F, Li J, Yan L, Zhang J, Xie X, Li D, Wang Y, Li S, Zhu X, Li R, Lu F, Xiao Z, Wang H. Single-nucleus multi-omic profiling of human placental syncytiotrophoblasts identifies cellular trajectories during pregnancy. Nat Genet. 2024 Feb;56(2):294-305.


    来源：寻因生物SeekGene公众号（原创）

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