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肿瘤细胞“拉帮结派”实现转移 胰腺癌免疫逃逸机制研究发现新诊疗靶点

2018-06-14 10:00:23

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上海交通大学附属第一人民医院普外科裘正军教授领衔的团队经过多年研究,日前在肿瘤转移机制研究上实现突破。他们发现,肿瘤细胞可通过携带信号分子的外泌体驯化巨噬细胞,逃脱免疫监控,实现远处转移。相关研究论文发表在最新一期国际权威肿瘤学杂志《癌症研究》上。

以胰腺癌为主的消化道肿瘤约占恶性肿瘤总量的“半壁江山”。胰腺癌是一种发病隐匿,进展迅速,预后极差的消化道恶性肿瘤,主要原因在于其早期难诊断、易转移。阐明其复发转移的具体机制,寻找新的分子诊疗靶点具有重要意义。

课题组首先采用电镜和 NTA 等技术,测定了低氧可以使得肿瘤细胞分泌的外泌体增多。外泌体是由细胞在胞吞过程中产生的直径为 30 纳米~150 纳米的膜性囊泡,能携带 DNA、miRNA 等各种生物活性分子,进行细胞间信息交流,广泛存在于血液、尿液等各种体液中。这就为肿瘤细胞“拉帮结派”以实现“阵地转移”提供了“通讯手段”。

课题组将低氧下肿瘤细胞分泌的外泌体与巨噬细胞共孵育之后,发现摄取外泌体之后的巨噬细胞“叛变”了,巨噬细胞被“驯化”成了 M2 型巨噬细胞。研究已知,M2 型巨噬细胞能参与抗炎反应、血管生成以及促进肿瘤生长转移等。这说明肿瘤细胞在发生转移的过程中,能有效利用肿瘤微环境中别的基质细胞,“拉帮结派”来达到自己的目的。

课题组利用 miRNA 芯片技术检测到 miRNA-301a 在低氧下表达明显升高了,将富集了 miRNA-301a 的外泌体与巨噬细胞共孵育之后,巨噬细胞中 miRNA-301a 的表达也明显升高。进一步研究发现,miRNA-301a 通过下调抑癌基因 PTEN,激活 PI3Kγ这一巨噬细胞 M2 极化的关键信号分子,从而实现“驯化”巨噬细胞目的。课题组检测了肿瘤病人血液外泌体中 miRNA-301a 的表达,发现其与病人的 TNM 分期成正相关,与生存率成负相关。继而通过独立回归分析发现,miRNA-301a 可以作为胰腺癌的独立预后因素。此外,通过尾静脉注射构建裸鼠肺转移模型,发现体内被肿瘤细胞外泌体诱导极化后的巨噬细胞同样能促进肿瘤细胞的转移。

课题组首次证实 Exosomal-miR-301a 在肿瘤免疫逃逸以及转移中的调控作用。Exosomal-miR-301a 作为促癌分子,有可能成为以胰腺癌为主的消化道肿瘤新的诊疗靶点,具有重要理论价值和临床意义。

来源:健康报 / 杨静

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