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2019美国癌症研究协会年会(AACR)论坛:肿瘤治疗最新突破性进展

科研锦鲤小晨 2019-04-12 11:29:05

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作为美国三大盛会之一的AACR,今年依旧在奥运会城市亚特兰大举行。AACR荟聚肿瘤研究的各方进展,精彩纷呈。其中两个板块的主题是微论坛(Minisymposium),主要聚焦肿瘤治疗的突破性进展。

这两个微论坛总共有14个主题,涉及众多领域,包括T细胞疗法、肿瘤测序、免疫检查点抑制、肿瘤耐药等。现在,就让我们一起领略一下这些前沿进展,能给今后的治疗带来什么样的方向。

1.T细胞治疗

自从2017年两款CAR-T疗法被美国FDA批准以来,细胞治疗的热潮是一波高过一波。全球进行的临床试验已经超过了400项,其中中国和美国加起来已接近总数的80%。诺华、Kite(被吉利德收购)和Juno(被新基收购)已呈三足鼎立之势,而国内的南京传奇也正迎头赶上。

而今年的AACR的微论坛中有4篇摘要涉及T细胞治疗,占29%(4/14),说明这个领域在肿瘤治疗中有着举足轻重的地位。那么,我们就一一来解析这些摘要。

第一项研究来自基因泰克。研究人员发现Map4k4这个基因在多种免疫细胞中表达,但在特定的免疫细胞中的功能不甚清楚。随后发现降低MAP4K4活性可以提高CD8 T细胞抗肿瘤和抗病毒的能力。

然后研究人员敲除了Map4k4,发现了CD8 T体外增殖活化和体内抑制肿瘤生长和病毒感染能力都得以提高。同时降低MAP4K4活性和阻断PD-L1能够达到意想不到的抗肿瘤活性【1】。

第二项研究来自德州大学西南医学中心。研究者通过单细胞测序来揭示肿瘤进展过程中T细胞动力学改变。研究发现有两群特异T细胞出现在早期肿瘤中。而一种独特的表达T细胞激活和衰竭标记物的CD8群体发现于晚期肿瘤中。

同时,他们也发现了三群CD4CD8双阴性(DN)T细胞群体,并分析了这些细胞的特性。本研究第一次提供了高分辨T细胞状态动力学图谱并鉴定出与肿瘤进展相关的稀有T细胞群体【2】。

第三项研究来自科罗拉多大学儿童医院。这是一项CD22 CAR-T的临床一期研究,针对CD22阳性的经过至少一次其他治疗的年轻患者。总共招募52名患者,其中46名经历了细胞因子风暴(CRS),其中5人达到了3-4级CRS。

完全缓解率(CR)为72.5%,这些包括那些对CD19 CAR-T和blinatumomab(CD3CD19双特异抗体)耐药的患者。其中一例缓解超过了三年。由于CD22表达改变,23名患者在平均6个月CAR-T治疗后复发。12名患者在治疗后进行了骨髓移植【3】。

第四项研究贝勒医学院。这是一项HER2的CAR-T一期临床研究,用于治疗晚期肉瘤。总共招募11名患者,3名患者使用氟达拉滨化疗,8名使用氟达拉滨/环磷酰胺化疗。8/11患者发生了1-2级CRS。

一名有骨髓转移的患者完全响应(CR)12个月并在停止治疗后6个月复发。该患者重新治疗后又维持15个月CR。一名肺转移患者持续CR到32个月。3名患者疾病稳定(SD),5名有疾病进展(PD)【4】。

2.肿瘤测序


测序技术的发展为很多疾病提供了更清晰的图谱,而肿瘤的基因测序为发病机制、抗药机理以及肿瘤生物标记物方面提供有用信息。今年AACR微论坛也有四篇关于肿瘤测序相关摘要,我们一一分析。

第一篇来自美国多单位合作的研究。研究人员通过大数据分析致力发现靶向治疗和免疫治疗耐药的证据。其中一种耐药机理为合成挽救(SR),指通过改变其他基因而产生抗药性。

本文第一次揭示了多种肿瘤的SR网络,并在体外和体内实验中得以验证。通过分析,研究人员了解到肿瘤耐药的机理,以及采取何种策略才能克服耐药。为今后的精准治疗和联合用药提供了理论依据【5】。

第二项研究来自宾夕法尼亚大学,关于单细胞测序方法的改进。现在的单细胞测序技术不能捕捉随时间改变的基因表达波动。因此,研究人员开发出一种多次细胞分裂也能持续鉴定出基因表达波动的方法(MemorySeq)。

MemorySeq揭示了稀有细胞群体中共同表达的多基因模块,而且发现这些细胞群体在不同肿瘤细胞系中与异常的生物学表型息息相关。他们希望MemorySeq能进一步揭示肿瘤抗药、分化、侵袭以及转移等特性【6】。

第三项也是一美国多中心研究。研究人员深度测序了307例膀胱癌患者样品,其中非肌肉侵袭(NMI)260例,肌肉侵袭(MI)47例。NMI中突变频率最高的是FGFR3(51%),而MI中最高的是TP53(51%)【7】。

吸烟状态反映出基因表达的异质性:与戒烟人群和不吸烟人群比,现吸烟人群与ERCC2突变有关联;戒烟人群与APOBEC-Sig13突变相关;不吸烟人群与APOBEC-Sig2突变相关。而吸烟的持续时间和强度也有膀胱癌基因突变有一定相关性。

第四项研究来自华盛顿大学。虽然新一代测序技术(NGS)能够加深我们对基因组的认识,但约0.5%-2%的出错率限制其检测出稀有突变。而研究人员开发的纠错方法能够识别低至1:10000的稀有突变。

与传统的方法相比,这种方法在造血干细胞移植(HSCT)中不仅能够筛选出哪些捐赠者不具备有害克隆,也能追踪患者的残留病灶。因此,利用他们的纠错方法在今后大规模HSCT研究中能发现稀有突变,具有临床价值【8】。

3.新药靶点

药物研发是站在基础科研的“肩膀”上的。基础科研如同魔术师的手,慢慢揭开疾病的真相。因此,每年都有不同的新药靶点被开发,有成功有失败,关键在于对机理了解的透彻性。让我们一起盘点今年AACR的三个新药靶点吧。

第一项研究来自博大研究所,关于发现微卫星不稳定性(MSI)肿瘤的新靶点。MSI能够导致多种肿瘤,并且免疫检查点抑制剂只是部分有效。而合成致死抑制剂如PARP抑制剂已经在多种肿瘤中显示出效果。

研究者通过高通量的CRISPR/Cas9和RNAi技术发现:RecQ DNA解旋酶WRN是MSI模型必须,但不是微卫星稳定模型必须。沉默WRN可以诱导DNA双链断裂,激活DNA损伤响应,并且诱导细胞凋亡和细胞周期捕获。MSI肿瘤需要WRN的解旋酶但不是核酸外切酶活性,说明其是致死合成的可能靶点【9】。

第二项研究来自默克。该研究发现多发性骨髓瘤(MM)中抑制LMP7可以显示出良好效果。LMP7在免疫蛋白酶体中扮演着重要角色并与各种免疫疾病相关。而普通的蛋白酶体抑制剂由于对各个亚基的广泛抑制而表现出强烈的毒副作用。

为了降低这些毒副作用,研究人员开发出只针对LMP7的抑制剂。最终,他们发现并优化一种高效口服抑制剂,命名为M3258。这个化合物展示出良好的药代动力学和LMP7的抑制能力,以及在包括硼替佐米耐药的MM小鼠模型中抗肿瘤活性。临床一期试验将于今年开展【10】。

第三项研究来自英国和瑞士的两个药企。去泛素化酶(DUBs)能够催化蛋白质的去泛素化并维持蛋白质稳态。但DUBs在肿瘤和神经性疾病的异常表达也使其成为一个新药靶点。研究人员开发了一个名为UbiPlex™的药物发现平台来鉴定DUBs抑制剂。

通过这个平台,研究人员发现了一些结构新颖、高效且可逆的DUBs抑制剂。这些抑制剂不仅表现出体外的高选择性,通过对具备成药性的先导化合物也进行了体内的概念验证,说明抑制DUBs可能是治疗肿瘤和其相关疾病的新策略【11】。

4.其他进展

此外,还有三项不同方向的研究,包括:吸烟患者家族内E2A突变的肺癌致病风险;CHK1抑制剂、吉西他滨和PD-L1抗体联用协同抑制小细胞肺癌生长和微环境;慢性丙肝病毒治疗药物产生的新型肝癌?

第一项是个多中心的研究,致力于发现吸烟肺癌患者的可能性突变。众所周知,吸烟是导致肺癌的主要因素,而某些家族吸烟肺癌率会异常提高,有可能是某些遗传因素导致的。研究人员通过对28个家族290名成员全外显子测序来分析。

最终,他们发现E2A,一个转录因子,可能在吸烟肺癌患者中扮演重要作用。这项研究在5个家族10例肺癌患者中发现了3个不同的E2A突变。并且其中两个突变只距离57个核苷酸,说明可能影响相同的功能蛋白。这些数据说明E2A突变与吸烟者的患肺癌的风险有高度相关性【12】。

第二项研究来自加拿大的Sierra Oncology。小细胞肺癌(SCLC)是肺癌里侵袭性最强,且对如PD-L1抗体治疗响应不甚理想。研究人员发现SCLC中CHK1异常表达,而用SRA737抑制其活性可以激活天然免疫STING信号通路。

SRA737与PD-L1抗体联合后能在SCLC模型中表现出强烈的协同效应。随后研究人员优化了组合,加入了吉西他滨。新组合对免疫介导的肿瘤微环境有极强的抑制作用,提示可以提高免疫检查点抑制剂的响应率【13】。

最后一项研究来自梅奥诊所。直接作用抗病毒药物已成为丙肝治疗的主流,但有些研究发现这些药物有可能提高肝癌的患病率。不过另外的研究却得到不同的结论。这项研究就是为了解决这些自相矛盾的结论。

因此,研究人员进行了一个大规模的长期研究。经过分析,除了少数报导外,这项研究发现:与传统的基于干扰素的药物(如IFN)相比,使用抗病毒药物并未发现与肝癌风险增加呈显著相关性【14】。

参考文献:

【1】Emel Esen, Weilan Ye, Rajiv Jesudason, Ismail Sergin. Genentech, Inc., South San Francisco, CA. LB-144 / 1 - Deletion of Map4k4 enhances CD8 T cell function.

【2】Hongyi Zhang, Sr., Longchao Liu, Jiahui Chen, Bo Li. UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX. LB-145 / 2 - Investigation of T cell dynamic changes in tumor progression by using sing-cell data.

【3】Nirali N. Shah, Haneen Shalabi, Bonnie Yates, Constance Yuan, Haiying Qin, Amanda Ombrello, Hao-Wei Wang, Leah Hoffman, Minh Tran, Sandhya Panch, Maryalice Stetler-Stevenson, Jianjian Jin, Crystal Mackall, Steve Highfill, David Stroncek, Terry J. Fry. LB-146 / 3 - Phase I CD22 CAR T-cell trial updates.

【4】Shoba A. Navai, Christopher Derenzo, Sujith Joseph, Khaled Sanber, Tiara Byrd, Huimin Zhang, Melinda Mata, Claudia Gerken, Ankita Shree, Pretty R. Mathew, Olga Dakhova, Vita Salsman, John Hicks, Zhongzhen Yi, Meng-Fen Wu, Tao Wang, Bambi Grilley, Cliona Rooney, Malcom Brenner, Helen Heslop, Adrian Gee, Stephen Gottschalk, Nabil Ahmed, Meenakshi Hegde. LB-147 / 4 - Administration of HER2-CAR T cells after lymphodepletion safely improves T cell expansion and induces clinical responses in patients with advanced sarcomas.

【5】Avinash Das, Joo Sang Lee, Gao Zhang, Zhiyong Wang, Arnaud Amzallag, Genevieve Boland, Sridhar Hannenhalli, Meenhard Herlyn, Cyril Benes, J. Silvio Gutkind, Keity Flaherty, Eytan Ruppin. LB-149 / 6 - Genome-wide prediction of synthetic rescue mediators of resistance to targeted and immunotherapy.

【6】Sydney Shaffer, Benjamin Emert, Eduardo Torre, Arjun Raj. University of Pennsylvania, Philadelphia, PA. LB-050 - Memory sequencing reveals heritable single cell gene expression programs associated with therapy resistance.

【7】Stella Koutros, Nina Rao, Lee E. Moore, Michael L. Nickerson, Donghyuk Lee, Bin Zhu, Larissa Pardo, Dalsu Baris, Molly Schwenn, Alison Johnson, Kristine Jones, Montserrat Garcia-Closas, Ludmila Prokunina-Olsson, Debra T. Silverman, Nathaniel Rothman, Michael Dean. LB-051 - Integrative, targeted deep sequencing of bladder tumors reveals novel associations between cancer gene mutations and mutational signatures with major risk factors.

【8】Wing Hing Wong, Andrew Young, Todd Druley. Washington University in St. Louis, Saint Louis, MO. LB-052 - Detection of rare, deleterious clonal mutations during unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplants using an error correction pipeline for NGS.

【9】Edmond M. Chan, Tsukasa Shibue, James McFarland, Benjamin Gaeta, Francisca Vazquez, Adam J. Bass. LB-048 - WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers.

【10】Markus Klein, Michael Busch, Christina Esdar, Manja Friese-Hamim, Mireille Krier, Djordje Musil, Felix Rohdich, Michael Sanderson, Gina Walter, Oliver Schadt, Ugo Zanelli, Jianguo Ma. LB-054 - Discovery and profiling of M3258, a potent and selective LMP7 inhibitor demonstrating high efficacy in multiple myeloma models.

【11】Tim Harrison, Xavier Jacq, Colin O'Dowd, Gerald Gavory, Oliver Barker, Christina Bell, Frank Burkamp, Stephanie Burton, Eamon Cassidy, Matthew Helm, Peter Hewitt, Natalie Page, Shane Rountree, Ewelina Rozycka, Steven Shepherd, Steven Whitehead, Mark Wappett. LB-049 - Targeting the ubiquitin-proteasome system by small molecule inhibition of the DUBome.

【12】Claudio W. Pikielny, Anthony M. Musolf, Mariza de Andrade, Diptasri Mandal, Colette Gaba, Ping Yang, yafang Li, Ming You, Richard Wilson, Elena Y. Kupert, Marshall W. Anderson, Ann G. Schwartz, Susan M. Pinney, Ambrose I. Granizo-Mackenzie, Yanhong Liu, Ramaswamy Govindan, James McKay, Rayjean Hung, John K. Field, David C. Christiani, Joan E. Bailey-Wilson, Christopher I. Amos. LB-053 - Familial studies identify variants in the E2A transcription factor as putative risk factors for lung cancer.

【13】Triparna Sen, Carminia M. Della Corte, Snezana Milutinovic, Lixia Diao, Robert J. Cardnell, Ryan J. Hansen, Bryan Strouse, Michael P. Hedrick, Christian Hassig, Jing Wang, Lauren A. Byers. LB-148 / 5 - Combination treatment of the CHK1 inhibitor, SRA737, and low dose gemcitabine demonstrates profound synergy with anti-PDL1 inducing durable tumor regressions and modulating the immune microenvironment in small cell lung cancer.

【14】Samuel O. Antwi, Holly K. Van Houten, Lindsey R. Sangaralingham, Tushar Patel. LB-150 / 7 - Risk of de novo hepatocellular carcinoma development following use of direct acting antiviral medications for treatment of chronic hepatitis C virus infection.


来源:美柏

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