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精准基因编辑系统避开p53监控,提高CRISPR临床应用潜力

lab0747 2019-04-12 21:55:06

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CRISPR-Cas9基因编辑技术让科学家们能够简易地对基因组中的任何特定序列进行修改。它已经是基础科学领域的重要研究工具,然而将这一技术应用于临床开发却需要克服多重障碍。这些障碍包括:CRISPR基因编辑技术的脱靶问题,人体免疫系统对Cas9酶以及导入基因编辑系统的病毒载体的免疫反应问题等等。科学家们正在一一克服这些阻碍CRISPR系统在临床应用中大展身手的障碍。日前,意大利的一个研究团队设计出了更精准的CRISPR基因编辑系统,提高了在人类造血干细胞和祖细胞中进行基因编辑的成功率。这项研究发表在《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

p53是人们熟知的一个抑癌蛋白,它介导的DNA损伤反应(DDR)能够发现出现损伤的DNA,然后激发DNA损伤修复机制来将损伤的DNA修复如初。然而对于CRISPR基因编辑系统来说,p53激发的DDR却是基因编辑效率的大敌,因为Cas9需要在基因组中产生DNA双链断裂(DSB)才能启动基因编辑的产生,如果DDR被过度激活,基因编辑可能无法产生,或者编辑过的细胞无法正常分裂。而抑制p53活性又可能提高肿瘤细胞产生的风险。

这支位于米兰的科学团队使用造血干细胞和祖细胞(HSPC)为模型,使用不同类型的锌指核酸酶和CRISPR-Cas9基因编辑系统对基因组进行编辑,然后在单个细胞水平观察p53介导的DDR的反应。用基因编辑改造过的HSPC来治疗血液疾病是基因疗法的一个重要方向,然而通常基因编辑改造HSPC的效率不高,产生的HSPC往往不能正常增殖或者在移植后发挥功效。

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研究人员发现,在HSPC中,p53介导的DDR可以被单个DSB激活,但是这种激活是暂时的,不会影响细胞的进一步分裂和其它功能。然而,当细胞中出现多个DSB时,DDR的激活会积累到更强的水平,并且抑制HSPC的增殖,和移植后的正常功能。

进一步研究发现,通过设计更精准的基因编辑系统减少脱靶DSB产生的数目,研究人员可以防止DDR的激活对HSPC的功能产生影响。而且,研究人员也找到了一种暂时抑制p53活性的方法,在进行基因编辑的过程中抑制p53活性大约48个小时。这种方法不但提高了基因编辑的效率,维持了HSPC细胞的功能,也没有提高肿瘤细胞产生的风险。

研究人员表示这项研究证实了基因工程改造HSPC的可行性和效率,这让他们更有信心将基因编辑技术成功转化进入临床试验。

参考资料:

[1] Bypassing the anti-cancer p53 gene for better CRISPR editing in blood disorders. Retrieved March 22, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/bypassing-anti-cancer-p53-gene-for-better-crispr-editing-blood-disorders

[2] Using more-specific 'genetic scissors' may avoid problems associated with gene editing. Retrieved March 22, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/cp-um031419.php

[3] Schiroli et al., (2019). Precise Gene Editing Preserves Hematopoietic Stem Cell Function following Transient p53-Mediated DNA Damage Response. Cell Stem Cell, https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.02.019

来源:药明康德

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