联系电话

400-102-9559

Title
打开微信“扫一扫”
打开网页后点击屏幕
右上角“分享”按钮

眼见为实!体内成像揭示了PD-1治疗的抗性竟与肿瘤相关巨噬细胞有关

lab8625 2019-04-26 11:25:37

阅读(521)

点赞(0)

收藏(0)

免疫检查点抑制剂通常是通过激活衰竭的肿瘤特异性T细胞核恢复肿瘤的免疫监控来发挥抗肿瘤的作用。在一些肿瘤组织通过上调其细胞表面的PD-1配体-PD-L1等免疫抑制因子来限制PD-1 CD8+T 细胞对肿瘤的杀伤作用。

抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)的单克隆抗体(mAbs)可以阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞PD-1 的结合,解除该信号对免疫细胞的抑制作用,从而发挥“击杀”肿瘤的作用。该疗法在一些癌症的治疗已显示惊人的临床效果,目前已在多种癌症的一线治疗中获批,然而并非对所有患者是有效的,所以,在针对免疫阻断治疗癌症的机制研究上我们依旧还有好多工作要做……

1.png

为了充分了解PD-1检查点阻断治疗的机制并可能减少无应答患者的数量,我们需要真正的了解药物在机体内是如何发挥作用的。为此,Arlauckas 等人使用活体成像实时跟踪荧光标记的抗PD-1单克隆抗体(mAb)与CD8 + T细胞、肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的相互作用,来阐释其真实的作用机制。

活体成像显示:

1. 在注射后数分钟内,抗PD-1信号开始在肿瘤中积聚。24小时后发生最大累积;

2. 随后抗体迅速灌注肿瘤血管并逐渐迁移到肿瘤中;

3. 起初,抗PD-1药物与肿瘤微环境中的CD8 + T细胞表面结合;

4.  随着时间的推移,静止的肿瘤相关巨噬细胞通过与邻近运动T细胞的物理相互作用收集了大部分抗PD-1(抗体的Fc端与TAM上FcγR结合)。在此后的时间点,抗PD-1不再与T细胞结合;

5.  即使当TAM的数量非常少时也会发生TAM募集PD-1抗体的“盗窃模式”;

6. 最后,抗体经巨噬细胞降解。

 3.png

2.png

PD-1抗体转移的机制:为了进一步探索PD-1抗体从PD-1+ T细胞转移到PD-1-巨噬细胞的机制,研究人员设计了一种两种细胞类型体外共培养体系。结果再次表明,巨噬细胞在给药早期没有大量捕获游离的抗PD-1,但随后“偷走”了与T细胞表面结合的药物。进一步研究表明,抗体“转移”并非单纯由于细胞碎片的吞噬作用或细胞吞噬作用,而且T细胞表面PD-1抗体的丢失也不是由于受体内化引起。

研究者怀疑可能是Fc受体在TAM从附近的T细胞中“窃取”PD-1抗体中发挥作用,因此,在共培养物中添加了Fcɣ受体(FcɣR)阻断抗体,结果发现:PD-1抗体从T细胞向巨噬细胞的转移明显减少。由于FcɣR结合取决于抗体上聚糖结构的存在,研究人员使用酶来去除聚糖。流式细胞术显示去糖基化的PD-1抗体仍然可高效地结合PD-1+ T细胞,抗体向巨噬细胞的转移减少。

 0101.png

治疗相关性:当用抗PD-1与FcγR阻断抗体联合处理小鼠时,活体成像显示PD-1抗体可与肿瘤微环境中的CD8+ T细胞结合相当长的一段时间。此外,FcɣR阻断后, MC38荷瘤小鼠对抗PD-1治疗全部响应,并且接受联合治疗后,小鼠肿瘤完全消失。

231.png

nivolumab标记的人CD8 + T细胞与人巨噬细胞的共培养物显示出与小鼠模型相同的药物转移模式,并且FcγR阻断抗体的使用抑制了转移。

123.png

FcɣR阻断可增强了PD-1抗体在荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤的药效,并且在已上市PD-1药物中也存在类似的机制,那么当我们通过FcɣR阻断剂、抗体去糖基化、靶向清除TAM等方法实现FcɣR阻断时,是否会改善PD-1阻断免疫疗法的作用呢?本篇研究为我们提供了直接依据。

 

References:

 Arlauckas S.P., Garris C.S., Kohler R.H., Kitaoka M., Cuccarese M.F., Yang K.S., Miller M.A., Carlson J.C., Freeman G.J., Anthony R.M., Weissleder R., Pittet M.J. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017 May 10.

来源:lab8625原创

版权声明

本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

扫码分享:

如果您有科研方面的困扰,发布需求让我们帮您解决吧发布需求

您可能想看

  • 颠覆你的想象!首届智博会发布“黑科技”创新产品

    首届中国国际智能产业博览会23日在此间开幕。一批具有人性化的“黑科技”亮相展会,颠覆人们的想象。

    2018-08-28 12:15:30 阅读(1083) 创新创业 智博会 黑科技 意念假肢 电子皮肤 癌症早筛 AI 中科院 浙江大学 腾讯 科大讯飞 翻译机 新能源 汽车 清华大学 石墨烯 阿里云 纳米 机器人

  • 重磅:2018世界大学学术排名最新出炉

    2018年8月15日, 2018软科世界大学学术排名于今日正式发布。

    2018-08-16 10:55:57 阅读(1097) 排名 世界大学 学术 2018 清华大学 北京大学 浙江大学 西北工业大学 北京理工大学 重庆大学 南京工业大学 南京信息工程大学 上海大学 北京科技大学

  • 重磅:2018年国家优青获得者出炉!

    今天 (8月17日) ,2018年国家自然科学基金评审结果正式揭晓。国家自然科学基金委发布的公告表示,今年决定资助优秀青年科学基金项目400项。

    2018-08-17 11:52:33 阅读(3965) 优秀青年 国家自然科学基金 评审 公告 清华大学 浙江大学 中国科学技术大学 北京航空航天大学 北京大学 复旦大学 南京大学 中山大学 2018年

  • 2018年未来科学大奖揭晓,袁隆平等7位顶尖科学家获奖!

    9月8日,第三届未来科学大奖颁奖典礼在北京举行。李家洋、袁隆平、张启发获得“生命科学奖”,马大为、周其林、冯小明分获物质科学大奖,林本坚获数学与计算机科学大奖。

    2018-09-12 10:55:34 阅读(699) 未来科学 颁奖 李家洋 袁隆平 张启发 马大为 周其林 冯小明 林本坚 科学家 生命科学奖 物质科学奖 数学与计算机科学奖

  • 论坛通知丨第五届北京亦庄(京津冀)生物医药产业大会暨第二届中国药典公益大讲堂(院士专家大讲堂)第一轮通知

    本次大会携手国家药典委员会、开发区管委会,将举办四场高端论坛、设置50个展览展位,并设立产品科普空间及洽谈区,为生物医药企业提供合作交流、品牌宣传和学习交流的平台。

    2018-09-27 10:46:44 阅读(1284) 论坛 生物医药 生物制药 生物技术 北京亦庄 中国药典公益大讲堂 新药研发 肿瘤医学 肿瘤医学 基因检测 医药健康