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PD-L1阻断可增强巨噬细胞抗肿瘤能力

lab8625 2019-04-28 14:51:20

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PD-1和PD-L1是受体和配体的关系,是肿瘤免疫逃逸的重要通路,不过两者并非是单纯的一对一关系,这两者都有一些或已知或未知的其他受体、配体协助肿瘤免疫逃逸,所以理论上两者是可以联合使用的,已有临床前药效数据表明,联合比单用其中一种有效率。目前,在临床上有交替使用两种抗体治疗肿瘤的,因为长时间使用一种抗体,机体可能会产生抗抗体,从而产生适应性耐药,因此交替使用两种抗体也是不错的选择。但是,在临床上尚未有PD-1和PD-L1联合使用的案例,因此需要谨慎对待。

今天给大家带来的就是发表于《Cancer Immunology Research》上关于PD-1和PD-L1联用的一篇论文,Hartley 等人探讨了PD-L1信号传导如何影响肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的功能,并且发现PD-L1阻断和PD-1阻断具有不同的免疫学效应。

首先,研究人员检测了用PD-L1抗体治疗后小鼠骨髓来源的巨噬细胞,发现与同种型对照相比,巨噬细胞高表达PD-L1和CD80,没有检测到PD-1。用PD-L1抗体体外培养巨噬细胞可增加了它们的大小,促进其增殖和存活,

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并且,PD-L1抗体可诱导小鼠巨噬细胞的活化,如MHC II和共刺激分子CD86的上调。此外,PD-L1阻断后,巨噬细胞可产生更多的TNFα和IL-12,导致巨噬细胞向促炎性巨噬细胞表型极化。在人类单核细胞来源的巨噬细胞中也观察到类似的作用(尽管没有那么显著)。

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为了观察其他PD-L1配体是否能够重现PD-L1抗体的作用,Hartley 等用可溶性PD-1(sPD-1)或可溶性CD80(sCD80)处理小鼠巨噬细胞。与PD-L1抗体实验结果一致,两种治疗都增加了巨噬细胞的大小。用sPD-1处理仅增加CD86的表达,而sCD80上调CD86,MHC II和TNFα;同时,FcRII/III抗体和CD11b抗体对巨噬细胞的大小、增殖、活化和存活均无影响;用FcRII/III抗体预处理没有消除抗PD-L1抗体治疗的效果。

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研究人员深入研究了抗PD-L1效应背后的机制,研究了PD-L1-/-小鼠的巨噬细胞,发现与野生型小鼠的巨噬细胞相比,这些细胞的增殖和MHC II表达增加,提示在野生型巨噬细胞中PD-L1信号呈阴性。这些结果表明,抗PD-L1抗体阻断PD-L1信号通路,导致巨噬细胞活化等表型改变。

在小鼠肿瘤中,PD-L1信号传导涉及的mTOR途径,研究人员用mTOR抑制剂雷帕霉素或torin2处理小鼠巨噬细胞,抑制抗PD-L1诱导的增殖,MHC II表达和TNFα产生。同时,PD-L1抗体增加巨噬细胞中Akt和mTOR的磷酸化水平。总之,这些结果表明巨噬细胞中的组成型PD-L1信号抑制可调节细胞代谢的mTOR途径,并且阻断PD-L1后,mTOR信号传导激活,引起巨噬细胞活化。

然后,研究人员通过RNAseq和转录组分析检测了抗PD-L1诱导的遗传水平变化。数据表明,用抗PD-L1处理的巨噬细胞具有与炎症、细胞存活和增殖的基因上调,抗炎和凋亡相关基因下调。

接下来,研究小组对荷瘤小鼠进行了一系列实验,以观察PD-L1在体内的作用。在患有B16黑素瘤的小鼠中, PD-L1抗体增加了巨噬细胞向肿瘤的浸润,但在脾或淋巴结中没有。治疗组小鼠的TAM MHC II表达增加;CD4+ T和CD8 + T细胞也在治疗后渗入肿瘤。在具有PyMT乳腺癌的RAG-/-小鼠(缺乏功能性T细胞)中,TAM的数量不随抗PD-1处理而改变,但CD86和MHC II表达增加并且肿瘤生长延迟,表明抗PD-L1直接激活巨噬细胞。

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体内药效结果证明,PD-L1阻断可引起非T细胞依赖性抗肿瘤反应,Hartley 等人假设PD-L1和PD-1抗体可能具有非冗余的抗肿瘤作用。为此,他们B16黑素瘤荷瘤小鼠,使用PD-L1、PD-1或两种抗体的组合治疗小鼠。结果发现,单一疗法仅有6%的小鼠中诱导完全反应,但联合治疗导致50%的小鼠肿瘤消除。治疗后第68天,抗PD-1处理的小鼠没有一个存活,抗PD-L1处理的小鼠有13%存活;联合给药处理的小鼠有50%存活。

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总的来说,该研究表明,PD-L1抗体处理可直接作用于TAM以诱导促炎表型,并通过激活mTOR信号传导途径增加细胞活化、增殖和存活。此外,研究结果还表明,PD-1和PD-L1抗体具有不同的抗肿瘤作用,两种抗体的联合使用具有协同作用,可产生比单一抗体治疗更大的抗肿瘤反应,提示该两种抗体联合使用的可行性。

 

参考文献:

Hartley G.P., Chow L., Ammons D.T., Wheat W.H., Dow S.W. Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) Signaling Regulates Macrophage Proliferation and Activation. Cancer Immunol Res. 2018 Jul 16.

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来源:lab8625原创

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