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    从T细胞到Treg，新一代细胞疗法为类风湿关节炎治疗带来曙光

    2025-11-04 17:31:30

    阅读(125)

      类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性自身免疫性疾病，主要病理特征为滑膜炎、软骨损伤和骨侵蚀等，临床表现为晨僵、关节肿胀与压痛，影响全球超过1700万人。

      RA无法根治，治疗目标是缓解症状和控制病情。对于一些RA患者来说，使用传统药物如甲氨蝶呤、甚至生物/靶向合成疗法包括TNFα抑制剂（如阿达木单抗）、IL-6单抗（如托珠单抗）、JAK抑制剂（如乌帕替尼）等均无法有效控制病情。

      2025年10月29日，Sonoma Biotherapeutics在2025年美国风湿病学会年会（ACR）上公布了其创新的CAR-Treg细胞疗法SBT-77-7101在治疗难治性RA的1期临床试验（Regulate-RA）结果，为众多RA患者带来了新的曙光。

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      调节性T细胞（Treg）能够调节炎症、维持自我耐受和促进组织修复。与旨在“攻击”和“杀死”癌细胞的CAR-T疗法不同（副作用大），CAR-Treg疗法旨在“调控”和“平息”过度活跃的免疫系统。SBT-77-7101是首先从患者体内分离出具有免疫抑制功能的Tregs，然后在体外通过基因工程技术，为其装上一个能够特异性识别瓜氨酸蛋白（CitP）的嵌合抗原受体（CAR），CitP存在于RA患者的发炎滑膜中，可以在不破坏靶细胞的情况下恢复免疫系统的平衡。

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      Regulate-RA 是一项正在进行的首次人体 1 期研究，旨在评估难治性RA患者使用SBT-77-7101的安全性和耐受性。探索性终点包括评估SBT-77-7101的药代动力学（PK）特征、药效学（PD）参数、作用机制（MOA）和潜在疗效。选取年龄在18-70岁之间患有活动性 RA（疾病活动评分（DAS28-CRP）≥ 3.2）且 ≥3类先前生物或靶向合成 DMARD失败的成年人。

      该研究有3个队列（剂量）、每个队列3个受试者，按3+3剂量递增设计，受试者进行单剂量静脉内给药，没有进行淋巴细胞清除。在48周内监测参与者的不良事件和临床反应。PK、PD和MOA在血液和滑膜活检中进行评估。截至2025年8月，已有6名受试者接受SBT-77-7101（表 1），输注耐受性良好，无细胞因子释放综合征、神经毒性或剂量限制性毒性。

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    表 1：（A）参与者特征。Pt-参与者；AI-美洲印第安人；AN-阿拉斯加原住民；RF-类风湿因子；ACPA-抗瓜氨酸蛋白抗体；CRP-C反应蛋白；ESR-红细胞沉降率；DAS28-CRP疾病活动评分；DMARDs-缓解疾病的抗风湿药；b/ts-生物/靶向合成；MOA-作用机制。（B）安全事件概述。TEAE-治疗中出现的不良事件，数据截至2025 年 8 月 15日。

      在有效性方面，在两个剂量水平中，4/6 受试者（67%）在第4周时关节肿胀和压痛计数较基线减少50%以上，同样，4/6（67%）受试者的DAS28-CRP评分降低 ≥ 2（图1）。

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    图 1：SBT777101的初步疗效。SJC-关节计数肿胀；TJC-压痛关节数；DAS28-CRP-疾病活动评分。

      与队列1相比，接受更高剂量的队列2参与者表现出更快的起病和关节计数的持续减少，并在第4周时都表现出具有临床意义的疾病活动度改善，疾病活动度持续降低长达18周。此外，迄今为止收集的所有输注后活检都表明炎症评分有所下降（图 2）。

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    图 2：治疗后滑膜活检中的炎症减少：20X 图像 （A） 显示指定关节的治疗前活检和 （B）治疗后活检，患者编号颜色在点图中表示 C） 由独立、盲法的病理学家评估的 Krenn 炎症评分。两名参与者仅提供治疗前活检，仅显示在图中。

      目前该项研究正在进行临床评估和生物标志物分析，以评估疾病活动度、全身炎症和Treg活性的变化，同时正在招募更多参与者，有望为全球数百万难治性RA患者带来新的治疗选择。

      动物模型是研究RA发病机制和药物研发的重要工具，目前常用的RA模型是诱导性模型，包括胶原、佐剂和抗体诱导的RA模型。


      中洪博元类风湿关节炎模型  

     01  胶原诱导的关节炎模型

      疾病原理：通过向大鼠体内注射II型牛胶原+CFA制成的乳剂，诱导机体产生抗胶原抗体，这些抗体会同时识别位于关节软骨的胶原蛋白，从而引发一些列针对关节的炎症反应。

      实验动物：DBA1雌性小鼠

      造模方式：初免：CII+CFA，二免：CII+CFA

      阳性药物：Dex，QD口服给药

      模型评价：

      1.体重变化、关节炎评分和足厚度

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      2.关节炎评分

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      软骨被破坏或软骨细胞死亡（蓝色箭头），滑膜增生（橙色箭头），滑膜炎症细胞浸润（黑色箭头），滑膜血管翳形成（红色箭头）

      3.病理评分

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     02   抗体诱导的关节炎模型


      疾病原理：通过向小鼠体内注射抗II型胶原的抗体，再辅以LPS激发，注射的抗体会与关节软骨的胶原结合，从而引发抗体导致的补体激活、调理作用、ADCC等一系列免疫反应，最终导致关节炎。

      实验动物：Balb/c小鼠

      造模方式：静脉注射CII抗体+腹腔注射LPS

      阳性药物：Dex，QD口服给药

      模型评价：

      1.体重变化和关节炎评分

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      2.足厚度

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     03  佐剂诱导的关节炎模型


      疾病原理：结核分枝杆菌成分可刺激大鼠免疫系统的激活，该成分激活的T淋巴细胞同时可识别关节中的软骨成分，会引发一系列的免疫细胞活化和细胞因子释放，最终引发大鼠出现关节炎症状。

      实验动物：SD大鼠

      造模方式：足垫皮下注射CFA

      阳性药物：Dex，QD口服给药

      模型评价：

      1.关节炎评分

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      2.足体积

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      参考资料：

      1.A Phase 1 Study of Autologous CAR-Treg Cells in Refractory Rheumatoid Arthritis: Interim Report of Safety and Efficacy - ACR Meeting Abstracts

      2.Phase 1b Study of SBT777101, an Engineered CAR-T-Regulatory Cell Product, in Patients With Rheumatoid Arthritis: Interim Demographics and Safety - ACR Meeting Abstracts

    3.Sonoma Biotherapeutics Announces Upcoming Late-Breaking Oral and Poster Presentations at the 2025 American College of Rheumatology (ACR) Convergence | Sonoma Biotherapeutics


    来源：中洪药效评价公众号（中洪动物造模 原创）

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