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Cell | 北生所张二荃实验室转基因动物中心与重医附二院鞠大鹏团队合作证明恢复下丘脑室旁核昼夜节律可延长老龄雄性小鼠的健康与寿命

5小时前

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导读 ⭐

Introduction

人口老龄化已成为全球共同面临的社会议题。现代医学的进步显著延长了人类预期寿命，但衰老相关的功能退化与慢性疾病高发，使健康寿命（healthspan）与总体寿命（lifespan）之间的差距不断扩大，也给医疗体系与社会保障系统带来长期压力。因此，在延长总体寿命的同时同步提升健康寿命，逐渐成为衰老研究领域的重要方向。衰老进程涉及基因组不稳定、细胞衰老、慢性炎症等多层级生物学改变，表现为多个系统调控网络的渐进性失衡。识别并干预多系统共享的关键调控节点，被认为是促进健康寿命延长的潜在路径之一。

近年来的研究提示，昼夜节律可能在其中发挥重要作用。从分子层面看，多数与衰老相关的基因呈现昼夜节律性表达；从生理表型观察，衰老常伴随激素分泌、睡眠–觉醒周期及体温调控等多系统节律振幅的减弱；从干预角度分析，限制性饮食作为目前在多种模式生物中被证实可延长寿命的策略之一，其效果与进食的昼夜节律密切相关；此外，靶向生物钟核受体 ROR 的小分子化合物 Nobiletin 已被报道可增强节律振幅并改善代谢表型，但其对寿命的影响仍有待进一步评估。基于上述观察，一个值得探讨的科学问题是：昼夜节律振幅的减弱究竟是衰老的伴随现象，还是衰老进程的因果驱动因素？若恢复节律振幅，是否有助于改善衰老相关表型并延长寿命？

2026年3月4日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室在《Cell》发表题为“Restoring Circadian Rhythms in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Reverses Aging Biomarkers and Extends Lifespan in Male Mice”的研究论文。该研究在团队此前发表于《Science Translational Medicine》的论文“Chemical perturbations reveal that RUVBL2 regulates the circadian phase in mammals”基础上，进一步探讨了上述问题。研究结果显示，靶向 RUVBL2 的小分子化合物3’-脱氧腺苷（3dA）可在一定程度上恢复下丘脑室旁核（PVN）的昼夜节律特征，并改善部分衰老相关生物标志物，在雄性老龄小鼠中观察到～12%寿命延长的现象。

在早期研究中，团队通过化学筛选、遗传筛选与结构生物学分析发现，3dA 可直接靶向 RUVBL2 蛋白，调控生物钟的相位与振幅；随后研究进一步证明 RUVBL2 是核心生物钟复合体的重要组分，其调控机制在物种间高度保守。在此基础上，本研究首先在代谢紊乱所导致节律振幅降低的模型中评估了3dA的干预效果。结果显示，3dA呈现出一定的相位依赖性作用特征。在节律振幅明显衰退的15月龄老龄小鼠中进行3dA干预及系统表型评估发现，其效应同样具有时相差异：ZT11给药可增强小鼠活动节律，而ZT0给药效果相对有限。多系统功能评估结果表明，3dA处理能够改善代谢稳态，提升认知与运动能力，优化心血管功能，延缓多系统功能衰退，产生延长寿命的效果。

在分子层面，3dA能够降低血清炎症因子、8-OHdG及脂质过氧化水平，减少肝脏衰老细胞积累。DNA甲基化分析显示，衰老伴随肝脏、肌肉和肺组织甲基化模式的系统性变化，3dA干预可部分缓解这些改变。基于甲基化时钟模型的计算结果表明，3dA处理降低了老龄小鼠的表观遗传年龄。结合转录组与激素水平分析，研究人员观察到3dA能够重塑外周组织转录节律，并恢复糖皮质激素、甲状腺激素和生长激素等内分泌信号的节律性传递（图1）。

图1

3dA改善衰老相关表型并延长健康及寿命

3dA为何能够产生较为广泛的系统效应？其是否通过作用于特定中枢节律节点介导全身性改善？为此，研究团队对全脑c-FOS表达进行分析，发现PVN被特异性激活。进一步的体内光纤记录、节律性c-FOS检测及局部场电位分析显示，PVN神经元在衰老过程中昼夜节律振幅减弱，而3dA可在一定程度上以相位依赖方式恢复其节律并增强振幅。

为进一步区分相关性与因果性，研究人员开展了功能验证实验。首先，在损毁PVN后，3dA对老龄小鼠生理功能的改善作用不再显著。其次，在PVN脑区特异性敲除Ruvbl2以干扰局部昼夜节律后，3dA既不能激活PVN的c-FOS表达，也未能增强活动与代谢节律，其相关抗衰老表型明显减弱。上述结果提示，PVN及其内在节律完整性是3dA发挥作用的必要条件。

进一步地，研究团队采用化学遗传学方法在ZT10时段激活PVN神经元，以模拟3dA增强节律振幅的效应。结果显示，增强PVN神经元的昼夜节律振幅，即可改善活动与代谢节律，提升运动能力与激素释放模式，同时伴随免疫功能指标改善及表观遗传年龄下降，整体表型与3dA处理后的变化相似。该结果进一步证明，恢复PVN节律本身可能在衰老表型改善中发挥重要作用（图2）。

图2

3dA通过增强PVN振幅以改善衰老相关表型

本研究在哺乳动物模型中提供了关于中枢昼夜节律与衰老表型之间因果关联的实验依据，证明恢复特定中枢神经核团的昼夜节律功能可以改善衰老相关生物标志物并延长寿命。该发现与美国西南医学中心 Joseph Takahashi 团队此前提出的基于昼夜节律时间限制进食延长寿命的研究结果相呼应(Acosta-Rodríguez et al., Science, 2022)，也与其倡导的以昼夜节律为潜在药理学干预靶点的思路相契合(Acosta-Rodríguez et al., Nat Commun, 2021)。同时，本研究的结果进一步支持下丘脑作为系统性衰老调控核心枢纽的理论框架(Zhang et al., Nature, 2013)。

综上所述，本研究在分子、神经环路与系统生理等多个层面提供了相对连贯的机制性证据：增强PVN昼夜节律振幅可通过重塑神经内分泌节律输出，改善多系统衰老相关表型，最终改善健康状况并延长寿命（图3）。该工作为理解PVN在健康寿命调控中的作用提供了新的实验依据，也为探索以昼夜节律振幅为潜在干预靶点的策略提供了参考，在昼夜节律、神经科学、代谢调控与衰老研究领域具有一定的理论意义与转化价值。

图3

通过增强PVN昼夜节律振幅以改善衰老相关表型的工作模型示意图

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃研究员、重庆医科大学附属第二医院鞠大鹏副研究员、北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王凤超研究员为本文通讯作者。张二荃实验室博士生赵海焦、重庆医科大学附属第二医院博士后廖媚妹，及张二荃实验室博士生霍然为共同第一作者。本研究得到了北京生命科学研究所代谢组学中心、影像中心、遗传筛选中心的大力支持。浙江大学李浩洪教授和何婷博士在局部场电位记录实验方面提供了重要支持。其他作者包括张二荃实验室的李泽祺、陈晨、虞子青、柴娟、邵瑞超、应淑华与桑迪，北京生命科学研究所的宋小翠与李祺，重庆医科大学附属第二医院的田红妮、高雯与刘玲。美国德克萨斯大学西南医学中心Joseph S. Takahashi 教授在课题进行中提供了宝贵意见和建议。本研究获得了中国国家重点研发计划（2024YFA1803200）、科技部STI-2030重大专项（2021ZD0203400）、国家自然科学基金委项目（32530044、32171157、32571346）、北京市政府及清华大学的资助，在北京生命科学研究所完成。

论文链接

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.016

END

来源：北京生命科学研究所公众号

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