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    单细胞空间转录组：破解脑肿瘤微环境的“时空密码” —— 从机制解析到临床突破

    2025-05-23 10:31:30

    阅读(341)

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    导语 .

    在脑肿瘤的迷宫中，每一个细胞都是解开谜题的关键。传统技术如同雾里看花，难辨细胞间的 “暗语” 与 “走位”。而单细胞空间转录组技术的诞生，恰似一把 “时空手术刀”，让科学家能在单细胞精度下，解码肿瘤微环境的动态互作。本文结合国际前沿研究与国产创新技术，带您走进脑肿瘤研究的新维度。


       空间转录组   

      脑肿瘤研究的“时空望远镜” 

      三大核心应用方向   

      1.绘制肿瘤细胞 “地图” 

    解析肿瘤异质性：如胶质母细胞瘤（GBM）中，空间转录组揭示 “高恶性区域” 与 “侵袭边缘区” 的细胞组成差异。

    构建发育谱系：在黑色素瘤脑转移中，发现肿瘤细胞从 “神经样前体细胞” 向 “高侵袭性亚群” 的分化路径。

      2.揭秘肿瘤 “生存法则”  

    转移机制：乳腺癌细胞通过 “伪装” 成神经细胞，借助整合素 α6 与血管基底膜结合，突破血脑屏障。

    免疫逃逸：非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移中，空间转录组发现 “免疫荒漠区” 富集抑制性巨噬细胞（CD163+），耗竭 CD8+ T 细胞。

      3.临床转化新引擎  

    精准标记物：在脑膜瘤中，空间转录组定位到 PDGFRα+ 间充质细胞，其通过分泌 TGFβ1 促进血管生成与耐药。

    治疗靶点挖掘：胶质瘤中，小胶质细胞的 Rela/NF-κB 通路激活可促进肿瘤生长，靶向该通路可增强免疫治疗效果。


      前沿案例   

      空间转录组如何改写脑肿瘤研究？  

      案例 1：黑色素瘤脑转移的 “三维生态” 

    标题：Dissecting the treatment-naïve ecosystem of human melanoma brain metastasis

    发表期刊：Cell

    影响因子：45.6

    发表时间：2022年7月

    样本设计：22 例未经治疗的黑色素瘤颅内转移（MBM）和 10 例颅外转移（ECM）的肿瘤样本。跨度长达15年的冷冻病理样本。

    技术手段：全外显子测序，sc/snRNA-seq，TCR 和空间转录组测序。

    DOI：10.1016/j.cell.2022.06.007. 

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      研究结论：

    1.运用多模态单细胞技术，构建未经治疗的黑色素瘤脑转移（MBM）与颅外转移单细胞空间转录组图谱。

    2. MBM 肿瘤细胞具高染色体不稳定性，呈神经样分化，利于脑内定植与免疫逃逸。

    3. MBM 髓系细胞中促肿瘤巨噬细胞（MDM-c1）及激活型小胶质细胞比例高，营造免疫抑制微环境。

    4. MBM 中 TOX⁺ CD8⁺ T 细胞耗竭，TFH 样细胞与浆细胞聚集，显示局部免疫失调。

    5. 空间转录组显示 MBM 内浆细胞簇与免疫抑制因子空间互斥，肿瘤细胞代谢通路呈区域分离。

    6. 模型验证 MBM 独特生物学特征，靶向 CIN、神经样细胞或促肿瘤髓系细胞具治疗潜力。

      案例2：NSCLC 脑转移的 “神经化陷阱”

    标题：Single-cell and spatial genomic landscape of non-small cell lung cancer brain metastases

    发表期刊：Nature Medicine

    影响因子：58.7

    发表时间：2025年2月

    样本设计：研究收集了 43 例未经治疗的 NSCLC 肿瘤样本（包括 12 例原发肿瘤 PT 和 31 例脑转移 BM）。

    技术手段：单核 RNA 测序（snRNA-seq） & T 细胞受体测序（TCR-seq）；空间转录组学（ST）；全基因组测序（WGS）；多重免疫荧光（multiplexed IF）。

    DOI：10.1038/s41591-025-03530-z.

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      研究结论：

    1.非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移常见且致命，研究通过多模态测序分析未治疗样本，揭示其分子机制。

    2. 脑转移的基因组特征为染色体不稳定性（CIN）高，经多队列验证，与不良预后相关。

    3. 脑转移癌细胞呈神经样转录程序，存在 CIN 高细胞亚群，原发肿瘤中已有，脑转移中富集。

    4. 脑转移肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞减少，调节性 T 细胞和促肿瘤巨噬细胞等富集，呈免疫抑制状态。

    5. 空间分析显示 CIN 高细胞亚群在血管周围富集，与微环境相互作用促转移，研究为治疗提供新方向。

      案例3：破译脑肿瘤髓系细胞“四副面孔”

    标题：Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma

    发表期刊：Nature

    影响因子：50.5

    发表时间：2025年2月

    样本设计：85 例成人弥漫性胶质瘤，含 IDH 突变 / 野生型、原发 / 复发等类型，分发现（44 例）与验证（41 例）队列，整合既往 7 篇文献数据。

    技术手段：单细胞 RNA 测序、空间转录组、单细胞 ATAC 测序及类器官培养等技术

    DOI：10.1038/s41586-025-08633-8.

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      研究结论  

    1.胶质母细胞瘤具免疫抑制微环境，含丰富髓系细胞，其免疫调节表型尚不明确，研究整合多技术系统探究。

    2.鉴定出四种免疫调节程序，包括脑肿瘤特有和非脑肿瘤也有的类型，且程序非由细胞类型等决定，由微环境信号驱动。

    3.免疫调节程序相对表达可预测免疫治疗反应和总生存期，清道夫免疫抑制程序与不良预后相关。

    4.整合多种技术揭示程序起源、 niche 关联及调控因子，如 NF-κB、AP-1 等转录因子和 IL-1β 等配体。

    5.地塞米松诱导补体免疫抑制程序且效果持久，p300 抑制剂可逆转清道夫程序，具治疗潜力。

    6.研究为理解胶质母细胞瘤髓系细胞免疫调节提供框架，助力开发更有效的免疫疗法，也存在未涉及时间动态等局限。


      SeekSpace®助力脑肿瘤研究  

    1.单细胞分辨率，细胞类型精准区分：可清晰辨别脑区各类细胞，实现亚群精准聚类。在脑肿瘤研究中，能明确不同肿瘤细胞群体特征，助力揭示肿瘤细胞的异质性，进而深入了解脑肿瘤的演化进程与分子机制。例如在分析脑肿瘤细胞亚型时，可精准识别不同特性的细胞亚群，为针对性治疗提供依据。

    2.精准空间定位，基因表达精准溯源：能够清晰呈现脑区每个基因单独表达的细胞，对脑肿瘤细胞及其周围正常细胞的基因表达模式开展研究。真实溯源细胞空间位置，确定不同脑区内肿瘤细胞群体特征及其相互作用关系。比如在探究肿瘤侵袭边界时，能准确找到关键细胞及对应的基因表达变化，为理解肿瘤侵袭机制提供支撑。

    3.配套云平台，操作分析直观高效：拥有配套云平台，支持无代码可视化操作及 ROI 自定义圈选研究。能直观解析肿瘤与周围正常脑组织的交界区域，精准识别推动肿瘤生长和侵袭的关键信号通路。研究者可通过云平台便捷地对脑肿瘤相关数据进行分析，快速定位关键信息，提升研究效率。

    4.多组学联合，全面解析肿瘤机制：依托寻因生物多产线单细胞产品，可开展多组学联合分析。通过整合单细胞转录组、蛋白组等多组学数据，全面探究及验证脑肿瘤在发生发展中的演化机制。从多个层面剖析脑肿瘤，挖掘更全面的肿瘤相关信息，为开发新的治疗策略提供丰富的数据基础和理论依据 。

    项目经验：

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    来源：寻因生物SeekGene

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