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奥希替尼是癌症治疗史重要的里程碑，也是精准靶向的杰出代表

2025-05-27 11:44:23

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EGFR是抗肿瘤领域最经典的靶点，当EGF、TGF等配体激活EGFR受体后，会触发下游信号通路的级联反应，促进细胞的增殖和存活。在部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，L858R点突变或19号外显子缺失等突变会使受体在没有配体刺激的情况下也能保持持续活化。进一步导致EGFR下游信号通路（如AKT和ERK通路）的持续过度活化，产生肿瘤。

L858R突变会降低EGFR与ATP的结合力，激活突变可能促使激酶更易形成活性构象，从而使吉非替尼和厄洛替尼等得以结合。吉非替尼和厄洛替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），约70%的患者在初始治疗时表现出良好的应答，但其中位无进展生存期通常仅为10-16个月。其原因在于至少50%的初始治疗有效患者会出现耐药现象，EGFR 20号外显子T790M二次突变（即"守门突变"）的出现密切相关，该突变往往与原有的激活突变同时存在。T790M二次突变会增强激酶与ATP的亲和力，同时突变可能导致蛋白结构发生类别特异性重排，从而影响化合物对不同突变体的效力和选择性。激酶结构域ATP亲和力的提升会削弱吉非替尼等ATP竞争性抑制剂对EGFR的抑制效果。

第二代EGFR抑制剂是基于吉非替尼的苯胺喹唑啉骨架，通过丙烯酰胺基团共价靶向激酶溶剂区的Cys-797开发的不可逆抑制剂，包括阿法替尼、卡奈替尼和达克替尼。共价结合机制被认为可克服双突变体增强的ATP亲和力，使这些化合物在细胞模型中表现强效活性。但由于Cys-797存在于所有EGFR亚型中，第二代药物不仅对激活突变和耐药突变有效，也会抑制野生型EGFR，是导致皮疹、腹泻等副作用的主因。由于这些副作用常导致患者用药剂量受限，野生型抑制活性可能制约药物对T790M突变体的实际疗效。

作为第三代EGFR-TKI的里程碑式药物，奥希替尼（Osimertinib）的临床疗效不断刷新行业认知。针对第一/二代EGFR抑制剂（如吉非替尼、阿法替尼）面临的L858R/T790M双突变耐药难题，以及野生型EGFR（WT-EGFR）抑制导致的毒性问题，阿斯利康研发团队通过结构优化实现了突破性进展：

先导化合物发现：阿斯利康从自己过去的化合物中筛选出了苯胺嘧啶类化合物7，其通过非共价结合对双突变EGFR（L858R/T790M）表现出高选择性（IC50 = 9 nM），同时降低对WT-EGFR的抑制；

共价修饰优化：将化合物7改造为共价抑制剂化合物5（靶向C797半胱氨酸），虽成药性不佳且存在IGF1R交叉抑制风险，但为后续开发奠定基础；

最终分子定型：通过系统性结构修饰，最终获得化合物8（奥希替尼），其以丙烯酰胺结构不可逆结合EGFR，对T790M突变体的抑制活性较野生型提升300倍以上，且显著降低脱靶毒性。

在H1975（L858R/T790M双突变）移植瘤模型中，奥希替尼（化合物8）展现出显著优于第一/二代EGFR抑制剂的抗肿瘤活性：奥希替尼：通过不可逆结合C797（IC50=15nM，GI50=24nM）实现肿瘤生长抑制率>90%。因T790M突变导致ATP结合亲和力升高（WT IC50≤33nM vs DM IC50>1000nM），吉非替尼/阿法替尼抑制率不足30%。该数据与临床结果一致：奥希替尼治疗T790M+ NSCLC的客观缓解率（ORR）达71%，而吉非替尼在该人群的ORR仅5-10%（AURA3试验）。

从结构来看，奥希替尼结合到EGFR的ATP口袋，奥希替尼的三维构象（蓝绿色）与突变激酶的活性位点高度互补，其吲哚头部深入疏水口袋，突变的T790M很好地跟奥希替尼形成疏水作用，作为弹头的丙烯酰胺结合到C797形成不可逆共价键。

作为抗癌药物，这个激酶选择性挺好的了。在268个激酶测试中，脱靶的只有下面24个激酶，也许这些脱靶才是最有药效结果的共同体。

奥希替尼不仅解决了T790M突变导致的ATP亲和力升高问题，更通过精准的分子设计使奥希替尼成为首个获批用于EGFR突变NSCLC一线、二线及辅助治疗的全周期靶向药物。截至2024年，其全球年销售额已突破60亿美元，临床数据显示中位无进展生存期（mPFS）达39.1个月，印证了第三代EGFR-TKI的卓越疗效。

奥希替尼临床研究结果总结：

奥希替尼（Osimertinib）作为第三代EGFR-TKI，在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的多个治疗阶段展现出卓越疗效，其关键临床研究数据如下：

二线治疗（T790M突变阳性NSCLC）：AURA3研究，对比铂类+培美曲塞化疗，奥希替尼显著延长中位无进展生存期（PFS：10.1个月vs 4.4个月，HR=0.30），客观缓解率（ORR）达65%（化疗组29%）。脑转移亚组PFS同样优势明显（8.5个月vs 4.2个月，HR=0.32），证实其对中枢神经系统转移的有效控制。

一线治疗（EGFR敏感突变NSCLC）：FLAURA研究，对比吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼中位PFS延长近一倍（18.9个月vs 10.2个月，HR=0.46），中位总生存期（OS）亦有改善（38.6个月vs 31.8个月，HR=0.80），3年OS率提升10%（54% vs 44%），奠定其一线治疗地位。

术后辅助治疗（IB-IIIA期NSCLC）：ADAURA研究，显著延长无病生存期（DFS），II-IIIA期患者2年DFS率达90%（安慰剂组44%），总人群DFS为25.5个月，并降低82%脑转移风险（HR=0.18），为可手术患者提供强效辅助治疗选择。

联合化疗一线治疗：LAURA2研究，对比奥希替尼单药，联合化疗进一步延长中位PFS至25.5个月（单药16.7个月，HR=0.62），L858R亚组（24.7个月vs 13.9个月）和脑转移亚组（24.9个月vs 13.8个月）均显著获益。

不可切除III期维持治疗：LAURA研究，放化疗后奥希替尼维持治疗显著延长PFS33.5 个月，疾病进展或死亡风险降低 84%（39.1 个月 vs. 5.6 个月）。

奥希替尼获批适应症及临床研究结果总结：

奥希替尼通过精准靶向EGFR敏感突变及T790M耐药突变，实现了从晚期后线到早期辅助、从单药到联合疗法的全面覆盖，奥希替尼不断拓展适应症，改写了临床实践。

奥希替尼是癌症治疗史重要的里程碑，也是精准靶向的杰出代表，引领后来无数的跟随者，下次有空咱们聊聊这些追随者。

References: J. Med. Chem. 2014, 57, 8249−8267; Cancer Discov. 2014 Jun 3;4(9):1046–1061; J. Med. Chem.2013, 56, 17, 7025–7048; NEJM.

来源：有理就听你的公众号（原创）

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