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    炎症？免疫？...胞内菌的作用不容忽视

    2025-06-12 17:41:30

    阅读(23)

    █导语 .

      胞内菌可在宿主的上皮、内皮、肝细胞和巨噬等细胞内繁殖，以逃避宿主细胞的免疫。由于胞内菌难以从宿主体内彻底被清除，导致一些疾病的发生。已有研究发现，这些微生物可能通过影响免疫反应、促进炎症反应、产生致癌物质等方式，影响癌症的发生和发展。随着技术的进步，胞内菌也成为科研工作者的研究热点，而创新的单细胞胞内菌技术的出现为胞内菌作用机制研究提供了更多视角。


      胞内菌隐藏的健康“杀手”

      胞内菌感染是一种严重影响人类健康的感染疾病，与多种疾病如妊娠及早产、炎症性肠病、糖尿病前期、癌症等健康问题有关系，严重时会导致感染者死亡。在2022年修订的癌症十四大特征中，微生物的加入也使瘤内微生物成为了科研领域日益关注的热点。

      病原菌与宿主细胞之间复杂的相互作用是细菌实现感染宿主的基础，在相互作用过程中，病原菌通过调控宿主细胞死亡的方式逃避宿主的免疫应答，已有报道病原菌可以通过引起细胞凋亡、细胞自噬、细胞焦亡、细胞程序性坏死逃避免疫应答，进而使宿主细胞不能有效的识别并清除细菌。虽然随着抗生素的广泛使用，细菌性感染疾病在一定程度上得到抑制，然而由于胞内致病菌掩藏在宿主细胞内，抗生素难以发挥作用，又因其不断进化出新的感染机制和免疫逃避机制，使得宿主的免疫系统对其失效，这便造成了胞内致病菌难以被清除，其引起的感染性疾病难以被治愈。因此，了解胞内致病菌与宿主细胞相互作用的分子机制、探讨其侵染的整个过程不仅具有实践意义，对于感染性疾病的预防、诊断和治疗也能提供新的思路。

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    图1:机体对胞内菌的先天和适应性免疫防御机制


      胞内菌肿瘤微环境免疫力的 “操盘手” 

    以肿瘤为例，细菌侵染后，可以通过不同的信号通路调节癌细胞的生理和免疫应答，包括ROS, β-catenin, TLR, ERK, NF-κB和STING。如脆弱拟杆菌可以增加上皮细胞ROS水平，导致恶性细胞转化。括幽门幽门螺杆菌、伤寒杆菌、核杆菌和脆弱拟杆菌等激活β-catenin促进肿瘤发生发展。嗜粘菌产生STING激动剂靶向单核细胞并诱导细胞向抗肿瘤巨噬细胞方向的极化，双歧杆菌可以直接激活树突状细胞的STING信号，导致功能启动等等。

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    图2:瘤内菌影响肿瘤生物学和免疫反应的多个信号通路

      随着胞内菌相关研究的深入，多种技术手段的联合应用使胞内菌与宿主细胞相互作用的分子机制得到更充分的研究。如Galeano Niño等利用16S rRNA基因测序、单细胞胞内菌（INVADEseq）和空间转录组技术对结直肠癌（CRC）和口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的肿瘤组织进行检测，发现4名患者具有相对稳定的细菌组成；7名患者具有不同程度的异质性。且细菌空间分布具有异质性，OSCC和CRC中分别有28%和46%的捕获点中有细菌，在免疫细胞区室中存在于高度免疫抑制的生态位，在上皮细胞区室中定植于高度转化的癌细胞中。其中OSCC中以梭杆菌（34%）和密螺旋体（29.8%）属的细菌为主，主要感染上皮细胞和巨噬细胞，上皮细胞簇中与癌症进展相关的基因表达通路上调，而吞噬细菌簇中参与炎症反应的基因表达水平增加，说明胞内菌在免疫和上皮细胞中驱动患者肿瘤的异质性。本研究结合时下热门的单细胞转录组技术，揭示了瘤内菌是如何影响肿瘤微环境及宿主细胞的，为深入了解肿瘤内微生物的功能提供了新的见解。未来的研究应该调查比本研究更多的样本，探索更多的肿瘤类型，对瘤内菌进行更详细的分析，而不是依赖单一的16S rRNA技术。

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    图3:细胞内Fusobacterium感染细胞异质性



      寻因创新单细胞胞内菌检测技术深入探索胞内菌与宿主细胞作用  

      为了满足科研工作者的需求，北京寻因生物基于自研的SeekOne® DD油包水技术平台，开发了单细胞胞内菌检测技术。通过在油包水中加入基于16S rRNA的RT primer，凝胶微珠同时捕获宿主细胞基因及细菌16S rRNA，得到的cDNA分别用于构建建5’转录组文库和16S文库，其中通过巢式PCR富集后构建16S文库。该技术可以同时实现单细胞转录组信息、单细胞TCR、单细胞BCR和单细胞16S检测。

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    基于寻因生物单细胞胞内菌的检测，可以在高分辨率下探索细菌对宿主细胞的调控机制，实现对细菌菌群的全面解析，包括鉴定、定量、侵染宿主细胞类型、对宿主细胞功能的影响等多个层面。具有高通量、分辨率高，一胞四组学的优势。

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    参考文献：

    1、Yang, L., Li, A., Wang, Y. et al. Intratumoral microbiota: roles in cancer initiation, development and therapeutic efficacy. Sig Transduct Target Ther 8, 35 (2023).

    2、Galeano Niño, J.L., Wu, H., LaCourse, K.D. et al. Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer. Nature 611, 810–817 (2022). 

    区域产品部 原创

    来源：寻因生物SeeKGene 公众号

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