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从“模糊观察”到“精准定位”：空间转录组如何改写肿瘤边界侵袭的研究范式？

2025-06-26 11:41:40

阅读(327)

█ 导语 .

恶性实体瘤作为高度异质性的复杂生态系统，其侵袭与转移机制一直是肿瘤研究领域的核心难题。肿瘤交界区域作为肿瘤细胞侵袭转移的 “前沿阵地”，其生物学行为依赖于肿瘤细胞与基质微环境的动态互作，但目前相关机制仍未完全明晰。

肿瘤侵袭：

肿瘤侵袭是指恶性肿瘤细胞突破原发瘤组织边界，向毗邻正常组织主动浸润扩展的生物学过程。这一过程以肿瘤交界区域为核心 —— 该区域既是肿瘤细胞与癌旁组织直接接触的 "前沿地带"，也是肿瘤细胞侵润转移的最活跃场域，其侵袭性依赖于肿瘤细胞本身的遗传异质性与基质微环境中生物化学信号的复杂重构。从机制看，侵袭是一个多步骤级联过程：癌细胞首先通脱离原发性肿瘤块，继而降解基底膜，侵入周围间质组织。这一过程的能力获得，既源于原发癌细胞群体中因基因突变引发的克隆选择，也涉及表观遗传修饰与免疫微环境调控下的细胞状态转换（如免疫逃逸表型诱导）。作为转移扩散的先决条件，侵袭性生长不仅为肿瘤细胞远处定植提供了空间基础，其背后的分子机制（如信号通路异常、代谢重编程）更是目前肿瘤进展研究的核心靶点。

近年来，单细胞转录组与空间转录组等高通量技术的兴起，为解析肿瘤侵袭转移的时空异质性提供了全新视角。以下三项研究分别聚焦非小细胞肺癌、肝癌及口腔鳞癌，通过多组学分析揭示了肿瘤微环境（TME）的细胞互作、代谢重编程及免疫抑制机制，为攻克肿瘤侵袭转移难题提供了重要线索。

案例一

标题：Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small-cell lung cancer[1]

发表期刊：Nat Genet

影响因子：31.7

发表时间： 2025.01

样本设计： 19例非小细胞肺癌（NSCLC）患者（6例响应者，13例非响应者）治疗前肿瘤活检与治疗后手术切除样本。

技术手段：scRNA-seq、空间转录组学

DOI：10.1038/s41588-024-01998-Y

研究结论：

1. 肿瘤细胞状态的异质性（如NRF2通路激活）是免疫化疗抵抗的关键分子基础，IFNγ信号可能通过招募免疫细胞增强疗效。

2. COL11A1⁺ CAFs通过DDR1-胶原互作形成纤维化屏障，阻碍T细胞浸润，是非响应者的核心机制；

3. SPP1⁺巨噬细胞通过旁分泌信号增强CAFs的促纤维化功能，协同形成免疫抑制微环境；

4. 缺氧微环境抑制TLSs成熟，促进免疫抑制细胞浸润，是治疗抵抗的重要机制。

案例二

标题：An invasive zone in human liver cancer identified by Stereo-seq promotes hepatocyte–tumor cell crosstalk, local immunosuppression and tumor progression[2]

发表期刊：Cell Research

影响因子：28.2

发表时间：2023

样本设计： 23 名原发性肝癌患者（6位肝细胞癌（HCC），17 位肝内胆管癌（ICC）），其中 53 个样本进行空间转录组分析（肿瘤组织T：12，肿瘤边缘区M：21，癌旁组织P：10，淋巴结LN：10）。

技术手段： 空间转录组、scRNA-seq

DOI：10.1038/s41422-023-00831-1

研究结论：

1. 侵袭区的定义与特征：通过空间转录组分析，在肝癌患者中鉴定出以肿瘤边界为中心、宽 500μm 的 “侵袭区”（肿瘤侧和癌旁侧各 250μm）。该区域具有以下特征：免疫抑制微环境：巨噬细胞（尤其是 M2 型）、T/NK 细胞等免疫细胞富集，但免疫检查点基因（如 CTLA4、CD96、TIGIT）高表达，导致局部免疫抑制。肿瘤细胞代谢重编程：肿瘤细胞激活缺氧反应、血管生成和上皮 - 间质转化（EMT）信号，上调脂肪酸代谢（如 β- 氧化、脂肪酰辅酶 A 合成）以获取能量，增强侵袭能力。肝细胞严重损伤：癌旁侧肝细胞表现出炎症反应和凋亡水平升高，高表达血清淀粉样蛋白 A1 和 A2（SAA1、SAA2，统称 SAAs）。

2. 侵袭区肿瘤细胞分泌的 CXCL6 通过激活邻近肝细胞的 JAK-STAT3 信号通路，诱导 SAAs 过表达。

3. SAAs 通过与巨噬细胞表面的 FPR1 和 TLR2 结合，招募巨噬细胞并诱导其向 M2 型极化，进一步促进免疫抑制和肿瘤进展。

4. 独立队列研究与小鼠肿瘤模型实验分别论证：侵袭区 SAAs 高表达与患者预后不良显著相关；敲低肝细胞 SAAs 编码基因可减少肿瘤边界巨噬细胞聚集，延缓肿瘤生长。

案例三

标题：Spatial transcriptomics reveals distinct and conserved tumor core and edge architectures that predict survival and targeted therapy response[3]

发表期刊：Nature Communications

影响因子：14.7

发表时间： 2023

样本设计： 来自10名患者的12份新鲜冷冻手术切除的 OSCC样本

技术手段： scRNA-seq、空间转录组学

DOI：10.1038/s41467-023-40271-4

研究结论：

1. 对人乳头瘤病毒（HPV）阴性的口腔鳞状细胞癌（OSCC）进行了整合单细胞和空间转录组分析，以全面表征肿瘤核心（TC）和前缘（LE）转录结构中的恶性细胞。我们发现，

2. 肿瘤核心（TC）和前缘（LE）的特征在于独特的转录谱、邻近的细胞组成以及配体 - 受体相互作用。我们证实，

3. 与 LE 相关的基因表达谱在不同癌症中具有保守性，而 TC 则具有组织特异性，这突显了肿瘤进展和侵袭的共同潜在机制。此外，我们

4. LE 基因特征与较差的临床结局相关，而 TC 基因特征在多种癌症类型中与改善的预后相关。最后，我们

5. 使用计算机建模方法，描述了 OSCC 中与药物反应可预测相关的空间调控细胞发育模式。

结语

上述研究表明，肿瘤侵袭转移的调控网络涉及肿瘤细胞异质性、微环境细胞互作及代谢重编程等多个维度。尽管空间转录组已为肿瘤侵袭研究打开新窗口，但仍有未解之谜：侵袭边界的代谢微环境如何调控细胞行为？循环肿瘤细胞（CTCs）与边界细胞的基因表达是否存在关联？随着空间技术向「单细胞分辨率 + 多组学整合」升级，我们有望在肿瘤边界的时空图谱中，找到阻断转移的关键按钮。

SeekSpace® 助力肿瘤边界与侵袭研究

1.单细胞分辨率，细胞类型精准区分：可清晰辨别肿瘤核心区和边界区域各类细胞，实现亚群精准聚类。能明确不同肿瘤细胞群体特征，助力揭示肿瘤细胞的异质性，进而深入了解不同肿瘤的演化进程与分子机制。例如在分析肿瘤细胞亚型时，可精准识别不同特性的细胞亚群，为针对性治疗提供依据。

2.精准空间定位，基因表达精准溯源：能够清晰呈现肿瘤边界每个基因单独表达的细胞，对肿瘤细胞及其周围正常细胞的基因表达模式开展研究。真实溯源细胞空间位置，确定肿瘤核心区和边界区域肿瘤细胞群体特征及其相互作用关系。在探究肿瘤侵袭边界时，能准确找到关键细胞及对应的基因表达变化，为理解肿瘤侵袭机制提供支撑。

3.配套云平台，操作分析直观高效：拥有配套云平台，支持无代码可视化操作及 ROI 自定义圈选研究。能直观解析肿瘤与周围正常组织的交界区域，精准识别推动肿瘤生长和侵袭的关键信号通路。研究者可通过云平台便捷地对相关数据进行分析，快速定位关键信息，提升研究效率。

4.多组学联合，全面解析肿瘤机制：依托寻因生物多产线单细胞产品，可开展多组学联合分析。通过整合单细胞转录组、蛋白组等多组学数据，全面探究及验证肿瘤在侵袭发展中的演化机制。从多个层面剖析挖掘更全面的肿瘤相关信息，为开发新的治疗策略提供丰富的数据基础和理论依据。

项目经验：

参考文献：

[1] Yan Y, et al., Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Nat Genet. 2025 Jan;57(1):126-139. doi: 10.1038/s41588-024-01998-y

[2] Wu L, et al., An invasive zone in human liver cancer identified by Stereo-seq promotes hepatocyte-tumor cell crosstalk, local immunosuppression and tumor progression. Cell Res. 2023 Aug;33(8):585-603. doi: 10.1038/s41422-023-00831-1.

[3] Arora R, et al., Spatial transcriptomics reveals distinct and conserved tumor core and edge architectures that predict survival and targeted therapy response. Nat Commun. 2023 Aug 18;14(1):5029. doi: 10.1038/s41467-023-40271-4

来源：寻因生物SeeKGene公众号（区域产品部原创）

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