表皮生长因子受体简介

  编码 EGFR 的基因是位于染色体 7p12 上的 186 kB DNA 序列，由 28 个外显子组成。

  其中，外显子 1-15 编码 EGFR 的胞外域，外显子 16 编码跨膜结构域，外显子 17-28 编码胞内域。对我们来说，最重要的是胞内激酶域，它是由外显子 18-24 进行编码的。

  大约 3-5% 的 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者携带第 18 外显子突变，约 3/4 的 18 外显子突变为 G719X 突变，这类突变对 EGFR TKI 是 敏感的，缓解率比较高。而 19 号外显子的缺失（19del）和 21 号外显子的 L858R 突变是 EGFR 两大经典突变，这两种突变比例分别占到非小细胞肺癌 EGFR 突变的 40-45%，而这也是目前从一代到三代 TKI 主要治疗对象。前三代 TKI 对 20 号外显子插入突变，如 A767_V769dup，效果欠佳，迪哲的舒沃替尼在该人群上获得了加速批准（美国时间 7 月 2 号 FDA 加速批准舒沃替尼上市），强生的埃万妥单抗联合化疗也获批用于一线治疗外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌（埃万妥单抗单药获批用于二线相应人群），而武田的莫博赛替尼在加速批准后未能在 RCT 中确证疗效而退市。另外，20 号外显子的点突变 T790M 是一二代 TKI 主要的耐药突变，可以用三代 TKI，如奥希替尼进行治疗。

  我们从基因结构转到蛋

白的功能。在 EGFR 未激活的单体状态下，EGFR C 端尾部的激活环定位于激酶活性位点，从而抑制激酶的活化。当受体与生长因子结合，EGFR 与同族受体如 EGFR 或 HER2 二聚化产生不对称激酶二聚体，使得供体激酶的 C 叶与受体激酶的 N 叶结合。这些相互作用引起构象变化，从而使受体激酶的激酶位点去除激活环，激活其激酶活性。

  在 EGFR 激活后，它们通过多个途径传递信号，如激活 RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT 通路，驱动细胞表型的变化。正常细胞具有调节 EGFR 信号转导的调节机制，从而使得细胞正常凋亡。

  相反，在非小细胞肺癌中 EGFR 突变的结果是受体被组成性激活，然后刺激 RAS/RAF/MAPK 和 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，这些通路协调一系列细胞过程，如迁移、增殖和细胞存活。因此，抑制激活失调的 EGFR 是非小细胞肺癌的重要治疗策略。

  EGFR 酪氨酸激酶抑制剂概览

  EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类口服小分子药物，它们与突变型 EGFR 蛋白酪氨酸激酶结构域内的 ATP 结合位点结合，通过阻断 ATP 结合，它们可以防止受体自磷酸化及下游信号级联反应。而这会阻止肿瘤细胞生长并导致其凋亡。

  目前临床广泛应用的 EGFR TKI 有三代，它们的特点和不足之处在我们公众号中广龙兄的文章中已经有非常好的总结了，这里不再赘述。

  吉非替尼和厄洛替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），约70%的患者在初始治疗时表现出良好的应答，但其中位无进展生存期通常仅为10-16个月。其原因在于至少50%的初始治疗有效患者会出现耐药现象，EGFR 20号外显子T790M二次突变（即"守门突变"）的出现密切相关，该突变往往与原有的激活突变同时存在。

  第二代EGFR抑制剂是基于吉非替尼的苯胺喹唑啉骨架，通过丙烯酰胺基团共价靶向激酶溶剂区的Cys-797开发的不可逆抑制剂，包括阿法替尼、卡奈替尼和达克替尼。

  作为第三代EGFR-TKI的里程碑式药物，奥希替尼（Osimertinib）的临床疗效不断刷新行业认知。

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  奥希替尼

  在此，我们只是简单介绍一下 EGFR TKI 耐药的机制和可能的解决策略。首先是继发性 EGFR 突变，典型的是一二代 TKI 的 T790M 突变和三代奥希替尼的 C797S 突变。其次是旁路途径的激活，比如 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、KRAS 突变等。再次是组织学转化，例如非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌或上皮到间充质转化（EMT）。最后因为肿瘤异质性，可能肿瘤中预先存在的耐药细胞，由于 TKI 无法对耐药细胞起效，导致耐药克隆的生长。

  通过组织/血液活检重新评估肿瘤基因改变对于确定耐药机制和指导治疗策略至关重要。基于已知的耐药机制，铂类化疗、靶向治疗和免疫治疗或联合可以作为治疗相应 EGFR-TKI 进展患者的潜在治疗方案。

  对于第一个 EGFR TKI 吉非替尼临床开发的经验教训我们在以前的公众号文章中有所介绍，这次就不讲了。因为奥希替尼的临床开发是肿瘤临床开发的典范，我们下面重点介绍一下这方面的内容。

  奥希替尼的开发

  奥希替尼的分子设计和优化的要点在前面引用文章中已经总结得很好了，这里只是说明一下阿斯利康对理想的三代 EGFR TKI 分子设计的目标是不但抑制一二代 TKI 敏感的突变，也要抑制 T790M 耐药突变；尽量减少对野生型 EGFR 的抑制以减少毒性（如皮疹和腹泻）；可以透脑，对脑转移患者有效。最终，奥希替尼分子也满足了上述三个目标。

  下表总结了奥希替尼单药的关键临床研究，我们可以看看阿斯利康的临床开发策略：

  ● T790M 是经一二代 TKI 治疗继发的耐药突变，在奥希替尼获批前，这种突变人群缺乏有效的治疗手段，使用单臂研究是合理的，而且如果缓解率够高的话，是可以加速获批的。因此阿斯利康对奥希替尼进行了 AURA 和 AURA2 两项研究。这两项研究的区别在于 AURA 研究是一项 I/II 期临床试验，包括剂量递增和扩展两个部分。其中爬坡部分，剂量还在探索阶段，并且人群不都是 T790M 突变的。而 AURA2 是剂量固定的，针对 T790M 突变的研究。

  ● 在 FDA 基于 AURA 和 AURA2 研究加速批准奥希替尼用于二线 T790M 突变后，为了将加速批准转成常规批准，阿斯利康又做了 AURA3 研究，这是一项 RCT 研究，对比奥希替尼和当时的二线标准化疗。由于主要终点 PFS 达到高度统计学显著的结果，奥希替尼建立了其二线 T790M 突变标准治疗的地位。

  ● 二线 T790M 突变人数较少，显然一线 EGFR 常见突变，即 19del 和 L858R，是更大的市场。因此，阿斯利康又做了一线 FLAURA 研究，对比奥希替尼和当时的一线标准 TKI 吉非替尼或厄洛替尼。结果在 PFS 和 OS 上都做出了统计学显著的改善，由此奥希替尼建立其一线标准治疗地位。

  ● 在晚期一线成功后，阿斯利康又将奥希替尼推向 IB-IIIA 期可切除早期肺癌的辅助治疗 ADAURA 研究。由于早期肺癌经过手术是有可能治愈的，因此死亡事件可能需要相当长的时间进行随访，更有效率的是使用替代终点 DFS。在术后，无论用没用化疗做辅助治疗，奥希替尼对比安慰剂都显著改善 DFS，甚至 OS。这也使其成为标准辅助治疗。

  ● 某些局部晚期的非小细胞肺癌患者无法接受手术，其主要治疗方式是放化疗，因此阿斯利康又做了 LAURA 研究评估放化疗后使用奥希替尼作为巩固治疗的疗效，主要终点 PFS 获得了高度统计学显著的结果，因此奥希替尼也建立了在局部晚期，不可切除的三期肺癌的巩固治疗地位。

  ● 奥希替尼建立了术后标准辅助治疗的地位，阿斯利康又将其扩展至术前新辅助治疗阶段，进行了 NeoADAURA 研究。现在报道了主要终点 MPR 的数据，无论是奥希替尼单药，还是奥希替尼+化疗，对比化疗都有显著改善。后续的时间-事件终点 EFS 数据我们可以拭目以待。

  联合疗法

  虽然奥希替尼经过一系列临床试验建立了其三代 EGFR TKI 王者地位，不过打江山易，守江山难，它也并不是没有挑战者。强生为了挑战奥希替尼一线标准治疗地位，做了一项 MARIPOSA 研究。而为了应对挑战，阿斯利康进行了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼的一线 FLAURA2 研究。我们下面就具体看看这两个研究。

  FLAURA2 研究

  FLAURA2 研究是一项开放标签，RCT 试验。未接受过晚期疾病治疗的 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）晚期非小细胞肺癌患者以 1:1 的比例随机分配至奥希替尼和化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂）或接受奥希替尼单药治疗。主要终点是 PFS ，关键次要终点包括 OS，ORR 和 DoR。

  临床试验结果[1]表明，奥希替尼和化疗的联合对比奥希替尼单药，显著延长了 PFS 和 OS。

  安全性方面，和单药相比，联合疗法的不良反应较高，级别倒还大多是一二级的。

  MARIPOSA 研究

  强生的埃万妥单抗（Amivantamab）是 Genmab 原研的 EGFR/c-Met 双抗，而 Lazertinib 是韩国柳韩洋行（Yuhan）研发的第三代 EGFR TKI，韩国之外的权益已转让给强生。由于前期 CHRYSALIS 等研究的成功，强生决定进行一项名为 MARIPOSA 的研究。

  该研究是一项 3 期随机对照临床试验，未经治疗的 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以 2:2:1 的比例分配至埃万妥单抗 + lazertinib 组（开放标签）、奥希替尼组（盲法）或 lazertinib 组（盲法，以析因评估 lazertinib 的贡献）。通过盲法独立中心审查评估，与奥希替尼组相比，埃万妥单抗 + lazertinib  组的主要终点是 PFS，关键次要终点是 OS。

  我们只看最难达到的 OS[2]，非常巧合对比奥希替尼单药的 HR 和 FLAURA2 一样都是 0.75，而且 95% CI 上限为 0.92，达到统计学优效。

  虽然埃万妥单抗 + lazertinib 在生存分析最硬的 OS 终点获得优效，但是这个组合最大的问题是毒性比较大。强生宣传这是第一个“去化疗”组合对比奥希替尼获得显著生存获益，但其实双抗的毒性并不比化疗小，如果看下表，从 3 级以上 AE 来看，还是比较严重的，特别是叠加了 EGFR 的皮肤毒性等问题。为了应对这些不良反应，强生正在进行一项 COCOON 研究，计划通过预防性方法减少早发性 AE。

  应对奥希替尼耐药

  目前的对于奥希替尼耐药的研究主要集中在通过新型 TKI 和合理组合来克服奥希替尼耐药机制（如 C797S 突变和 MET 扩增）。相关的四代 EGFR TKI 候选药和组合研究很多，无法一一列出，这里只挑选几个开发至后期临床的简单介绍一下。

  SAVANNAH 研究

  奥希替尼一线耐药最常由 MET 基因扩增介导，不同文献报道的 MET 基因扩增在奥希替尼耐药的比例从 7% 到 50%。赛沃替尼（savolitinib）是和黄医药和阿斯利康联合开发的一款强效、高选择性口服 MET TKI。SAVANNAH 研究是一项 2 期研究 ，该研究评估了赛沃替尼和奥希替尼在奥希替尼治疗后的获得性 MET 驱动的耐药患者中的疗效和安全性。试验设计如下图所示，方案版本 1-6 探索了更广泛人群，MET 扩增免疫组化或 FISH 门槛较低，而版本 7 则提高了入选标准。另一个区别在于版本 1-6 更多是剂量探索，而版本 7 剂量是固定的。

  这里主要关注方案版本 1-6 和版本 7 中赛沃替尼 300mg BID 和奥希替尼 80mg QD 的缓解率结果[3]。在该主要分析人群中 ORR 为 56%，DoR 为 7.1 个月。

  由于 SAVANNAH 研究是一个联合疗法的单臂研究，可能其结果的证据强度还不足以加速获批上市，申办方又做了一项 III 期 SACHI 研究。

  SACHI 研究

  SACHI 研究是一项在中国进行的多中心、随机、开放标签 III 期研究。试验设计如下图所示，经过前线 EGFR TKI 治疗失败的，伴有 EGFR 激活突变和 MET 扩增的不可切除或转移性 NSCLC 患者被 1:1 比例随机分配至赛沃替尼+奥希替尼组或标准化疗组。主要终点是研究者评估的 PFS。

  下表是主要终点 PFS 的数据[4]，在 ITT 人群中赛沃替尼+奥希替尼组的中位 PFS 为 8.2 个月，而化疗组为 4.5 个月，HR 为 0.34 并达到统计学显著。

  基于上述结果，以及其他终点的安全有效性数据（以及可能 SAVANNAH 研究的结果作为支持性数据）得出很好的获益-风险比，NMPA 于今年 6 月 30 日批准该组合上市。

  CHRYSALIS-2 研究

  CHRYSALIS-2 研究是一项 1 期，开放标签临床试验。用以评估单独使用 lazertinib 以及与埃万妥单抗联合使用在转移性/不可切除的 EGFR 突变非小细胞肺癌（Ex19del，L858R，Ex20ins，罕见突变）患者中的疗效，这些患者在之前的标准治疗中出现进展。其中 A 队列入选具有 EGFR Ex19del 或 L858R 突变的患者，并在之前使用过奥希替尼和铂类化疗后疾病进展。主要终点是 ORR，次要终点包括 DoR，CBE，PFS，OS 和安全性。

  主要终点 ORR 为 33%（95% CI: 26-41），中位无进展生存期（PFS）：5.1 个月（95% CI: 4.2-6.9），中位总生存期（OS）：14.8 个月（95% CI: 12.1-不可评估）。

  埃万妥单抗与 lazertinib 的联合治疗在经过在接受奥希替尼和铂类化疗后出现了进展的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者（Ex19del/L858R）中初步显示出临床意义的疗效，并且具有可控的安全性。因此，强生又进行了一项 3 期临床研究 MARIPOSA-2。

  MARIPOSA-2 研究

  MARIPOSA-2 是一项随机、开放标签的多中心 3 期试验。入选的患者为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并具有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 替代突变，且在接受奥希替尼后病情进展。无症状或之前接受治疗且稳定的颅内转移患者也符合入组条件。患者以 1:2:2 的比例随机分组，接受埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞（n=131）、卡铂和培美曲塞（n=263），或将埃万妥单抗作为其他联合方案的一部分。主要终点为埃万妥单抗联合化疗对比化疗的 PFS（BICR 评估）。

  埃万妥单抗联合化疗的中位 PFS 为 6.3 个月（95% CI：5.6-8.4），而化疗的中位 PFS 为 4.2 个月（95% CI：4-4.4）。HR 为 0.48，埃万妥单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了 52%。

  由此，FDA 批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞联合用于治疗存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换突变且已经接受过先前 EGFR 靶向治疗和铂类化疗的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

  TROPION-Lung05 研究

  Dato-DXd 是一种靶向 TROP-2 的 ADC，具有和 DS8201 相同的强效拓扑异构酶 I 抑制剂载荷，由阿斯利康和第一三共共同开发。TROPION-Lung05 是一项 2 期临床试验，用以评估 Dato-DXd 在有基因突变驱动并在靶向治疗和含铂化疗后进展的晚期/转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。患者每三周接受一次 6 mg/kg 的 Dato-DXd 治疗。主要终点是由盲法独立中央审查评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括 DoR、安全性、耐受性和生存率。

  主要终点抗肿瘤活性的数据如下图[7]所示，ORR 为 35.8%（95% CI：27.8-44.4），中位 DoR 为 7 个月（95% CI：4.2-9.8）。

  TROPION-Lung01 研究

  TROPION-Lung01 研究为一项随机、开放标签的全球 3 期研究，该试验比较了 Dato-DXd 与多西他赛在接受过治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。患者以 1:1 的比例随机分配至 Dato-DXd 组或多西他赛组。主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ORR、DoR 和安全性是次要终点。

  主要终点 PFS 达到统计学显著，但是 OS 的结果[8]，如下图所示，未达到统计学显著。

  但是，今年 6 月 23 号，FDA 依然依据 TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 研究的汇总分析中的 ORR 和 DoR 数据，加速批准了 Dato-DXd 用于已经接受过先前 EGFR 靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变的非小细胞肺癌。其批准所依据的汇总分析数据如下表[9]所示。

  总结

  我们在这里主要还是介绍 19 号外显子的缺失（19del）和 21 号外显子的 L858R 突变这两大经典 EGFR 突变的治疗进展，限于篇幅对于原来 TKI 难以治疗的如 20 号外显子插入突变的近期进展只有非常简单的叙述。

  EGFR 靶向治疗将非小细胞肺癌从致命疾病几乎转变为慢性病，特别是奥希替尼成为其中的巅峰成就。然而，耐药异质性、毒性等仍未完全解决。未来十年的 EGFR 突变非小细胞肺癌的继续成功研发可能会取决于应对 C797S 突变、普及生物标志物检测，以及开发全球可及、机制多样的联合疗法。

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  参考文献

  1.N Engl J Med 2023;389:1935-1948.

  2.Chih-Hsin Yang J, et al. J Thorac Oncol. 2025.

  3.Ahn. ELCC 2025. Abstr 2O.

  4.Lu. ASCO 2025. Abstr LBA8505.

  5.Shu. ASCO 2022. Abstr 9006.

  6.Ann Oncol. 2024;35(1):77-90.

  7.J Clin Oncol 43:1254-1265.

  8.J Clin Oncol 43:260-272.

  9.Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan in patients with previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05.