研究背景  

  癌细胞是一类具有恶性特征的异常细胞，其主要特点包括：无限增殖能力（逃避正常凋亡调控）、侵袭性生长（破坏周围组织）、转移潜能（通过血液或淋巴扩散至远端器官）以及基因组不稳定性（基因突变累积）。它们通过劫持营养供应、逃避免疫监视（如躲避免疫细胞攻击）及诱导血管生成（促肿瘤供血）维持生存，最终导致多器官功能障碍。这些特征共同体现了癌细胞与正常细胞的根本差异。那么癌细胞为了获得这些生物学功能，其基因调控网络如何被改写？非编码突变如何驱动肿瘤发生发展？2024年9月6日的Science期刊上发表的一项重大研究为作者探索癌细胞的恶性调控程序提供研究思路，相应的标题为“Single-cell chromatin accessibility reveals malignant regulatory programs in primary human cancers”。今天就和小编一起来学习一下这篇文章吧。

  这项研究利用 TCGA 存档的样本生成了单细胞染色质可及性图谱，该图谱涵盖 8 种癌症类型和 74 例癌症样本（由 227063 个细胞核组成）。通过标记基因周围的基因可及性可以让他们识别癌细胞与肿瘤浸润基质细胞和免疫细胞。而与拷贝数改变相关的染色质可及性信号的兆碱基尺度变化，则是根据不同的拷贝数变化确定了肿瘤亚克隆。通过分析scATAC-seq数据，作者观察到肿瘤亚克隆会表现出与受亚克隆特异性拷贝数改变影响的转录因子相关的不同基因调控程序。最后结合深度学习模型，首次在单细胞分辨率下揭示了癌症特异的调控“语法”，并鉴定出关键非编码突变的功能影响。本文带你深入解读这一里程碑成果。

  研究内容  

  1. 单细胞技术突破：从“混沌”到“清晰”

  作者首先对8种人类高发的癌症进行了单细胞染色质可及性景观的分析，涵盖74个肿瘤样本代表（图1A)。对227063个通过质量筛选的细胞进行了染色质可及性图谱的分析，发现了一些包含所有样本的细胞亚群（图1B)。这些多样本亚群显示出与经典免疫或基质基因相关的染色质特征，这与相应肿瘤细胞中观察到的、与拷贝数变异（CNA）相关的ATAC-seq信号缺失一致。同时，作者对其中56个样本进行了全基因组测序，平均覆盖度约为80倍。以LUAD样本为例，聚类分析显示了潜在肿瘤细胞与免疫细胞和基质细胞亚型之间的明显分离（图1C)。通过单细胞解析技术，作者对LUAD中的免疫细胞、间质细胞和癌细胞进行了详细表征，并将之前报告的批量ATAC-seq数据集与从这些细胞类型簇生成的“伪批量”数据进行了对比。作为单细胞方法解析批量信号能力的一个例子，作者在三个不同的位点观察到了特定于细胞类型的具体信号，这些位点包括与癌症相关的基因，例如，上皮肿瘤细胞中的EPCAM、IKZF1和CDH5等与谱系相关的基因，分别在免疫浸润细胞和间质细胞中被检测到（图1D-F）。这些基因的染色质可及性特征虽然在总体数据中有所体现，但实际上主要反映了不同细胞亚型的特性，这表明单细胞数据能够揭示肿瘤特异性调控变化，这些变化与非癌细胞区室的信号不同。随后，作者从全局UMAP中移除免疫细胞和基质细胞类型后，进一步在UMAP上可视化了所有癌症单细胞数据的LSI嵌入结果（图1G)。这种分离的主要信号来源于样本特异性的拷贝数变异（CNAs），这些变异可能导致特定基因组位点的拷贝数增加，从而引起可及性信号的大规模变化。在BRCA样本中验证这一假设时，观察到HER2位点（也称为ERBB2)的ATAC-seq信号存在显著差异，该位点在这些样本中表现出不同程度的扩增（图1H)。

  为了考虑这些拷贝数变化，并提供一个更清晰地反映顺式调控相似性和差异性的全局聚类，作者采用了一种去噪自编码器模型，通过样本匹配的全基因组测序（WGS）数据集测量的拷贝数变化来回归去除染色质信号。这种方法揭示了不同样本中最近邻细胞的比例平均增加了3.5倍。随后，作者使用UMAP表示法可视化了从去噪自编码器模型生成的去噪LSI嵌入（图1I）。HER2+癌症的调控模式与管腔型或基底样亚型相似，具体取决于样本。为了进一步展示这种新的单细胞分辨率数据与现有TCGA数据集结合的强大功能，整合了批量RNA测序（RNA-seq）、批量ATAC测序（ATAC-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）数据，以识别SKCM样本中CDKN2A位点内的替代转录起始。这突显了作者的单细胞图谱在解析癌症中多样且重要的细胞状态特异性转录的不同染色质驱动因素方面的实用性。接下来，研究了这些样本中识别出的免疫细胞和基质细胞的染色质可及性数据集（图1J)。在所有癌症样本中，观察到主要的免疫细胞类型，包括淋巴细胞（T细胞、B细胞和浆细胞）、髓系细胞（如来自胶质母细胞瘤样本的巨噬细胞和小胶质细胞）以及内皮细胞和成纤维细胞（图1K-L）。生成了三个健康乳腺组织的scATAC-seq数据，并构建了一个包含24个脑、25个肾、26个结肠、24个乳腺和25个肺的健康组织的scATAC-seq图谱，以描述癌症中观察到的染色质变化与健康对照细胞之间的差异。随后，将癌症中的免疫细胞与健康参考图谱中组织内存在的免疫细胞进行了比较，观察到B细胞中调控变化最为显著，超过3000个染色质区域在癌症相关的B细胞中比组织驻留细胞中显著更易接近（图1M)。尽管发现一些肿瘤驻留的B细胞被归类为T细胞，但基于投影的分析为任何差异调控变化的分析提供了一个最保守的起点。利用这些差异可接近区域，作者评估了三种主要免疫细胞类型（T细胞、B细胞和巨噬细胞；图1N-O）中转录因子结合基序的富集情况，发现许多转录因子的基序富集，包括巨噬细胞中MECP2基序可接近性的丧失，这种转录因子在巨噬细胞中参与抑制炎症反应，以及ETS基序可接近性的丧失，这表明这些细胞可能抑制了免疫反应。此外，作者还观察到癌症驻留的B细胞中SPI和ETS基序的染色质活性相对增加，这与相关转录因子（如PU.1)在环境感知中的作用一致。

图1.泛癌scATAC-seq图谱确定了肿瘤和免疫细胞的细胞类型特异性特征

  2. 深度学习解码癌症“调控语法”

  为了理解癌症中可访问增强子中转录因子结合位点的顺式调控序列语法，作者训练了一个卷积神经网络，该网络能够学习从scATAC-seq峰及其背景区域周围的1364个碱基对（bp）DNA序列窗口到伪体峰概率的映射关系，这种方法类似于先前的研究（图2A)。具体来说，构建一个深度残差卷积神经网络模型，该模型包含八个逐级连接的一维（1D）卷积层，采用膨胀技术，以确保滤波器能够覆盖整个1364 bp的输入序列。最终，卷积层产生的激活图被展平，并通过密集层处理，生成最终的概率值。通过多层密集网络生成最终的概率，特别选择分类模型，以避免癌症基因组中拷贝数变化可能引起的混淆。为每个BRCA样本获得了稳定且准确的模型性能，这体现在接收者操作特征曲线下的面积（平衡AuROC)在峰值区域数量相等时表现良好。在所有BRCA样本中，通过染色体保留交叉验证方案，对保留的染色体背景区域进行了五倍以上的对比（图2B)。因此，基于主要DNA序列，该模型生成的ATAC-seq预测概率能够准确再现实验数据。接下来，对基于特定样本的BRCA峰训练的深度学习模型进行了研究，以探究DNA序列如何影响染色质的可及性。利用这些模型，预测了哪些基于序列的原型基序实例（共33个）可能活跃于个体BRCA样本中的潜在远端调控元件中。通过这些“清理”后的基序实例，进一步计算了全基因组的基序富集情况，以确定哪些转录因子对每个样本中染色质可及性模式的建立或维持最为关键（图2C)。发现了包括FOX-和NR家族基序在内的特定亚型转录因子基序富集现象显著，这与已知的FOXA1在建立雌激素响应转录组中的作用相一致。同样，SOX家族基序在基底样样本中富集，这与已知的该转录因子在基底样乳腺癌中的作用一致（图2C)。并且在腔内型和HER2亚型中，模型识别出的活跃FOX家族基序在染色质可及性中的足迹比基底样亚型更为显著（图2D)。更广泛地说，这些模型提名的“清理”基序显示出更强的足迹强度（图2E），这与模型提名的基序相比，通过与相应位置权重矩阵（PWM）的简单重叠提名的基序，转录因子结合有所增加。这些模型能够提供关于特定增强子染色质可及性的不同驱动因素的更深入见解。例如，在对BRCA队列中TOP2A位点（图2F)的研究中，该基因编码一种2型拓扑异构酶，作者发现不同癌症亚型中启动子周围的染色质可及性特征相似。然而，当分析神经网络模型（图2G)时，作者发现FOXA1基序在luminal和HER2亚型中表现出强烈的活性评分，而一个普遍活跃于所有亚型的SP1基序也显示出类似的活性。这些观察结果得到了大量RNA-seq数据的支持，数据显示luminal和HER2样本中FOXA1的表达水平较高，预测的基序活性更强，而SP1的表达水平则相对稳定。SP1的表达水平相对稳定。

图2.伪体细胞scATAC-seq谱型的深度学习模型确定了细胞类型解析的预测TF基序语法

  3. 用scATAC-seq追踪肿瘤亚克隆

  识别了两个胶质母细胞瘤（GBM）样本，这些样本在染色质可及性上表现出显著的细胞间差异，导致每个样本中出现了多个不同的细胞簇。推测这种差异可能是由于细胞亚群中拷贝数的亚克隆差异所致。为了验证这一假设，作者对基因组中10-Mb区间内scATAC-seq信号进行了UMAP可视化，这反映了拷贝数（称之为CNA子空间），而不是通过较短的501-bp区间（ATAC子空间）评估的染色质可及性。该可视化展示了与scATAC-seq景观一致的细胞簇（图3A-B)，进一步支持了CNAs驱动亚克隆差异的观点。为了探索这些克隆之间可能存在的基因组区域变化，作者利用10-Mb尺度的平均数据来识别这些区域，并通过比较这些10-Mb窗口内与非癌细胞相比的鸟嘌呤/胞嘧啶（GC）校正后的聚合读取密度，以及常见单核苷酸多态性（SNPs）的相对等位基因特异性表达，来检测这些10-Mb窗口内的信号增减。这种方法揭示了每个GBM样本中特定的亚克隆基因组拷贝数差异（图3C-D）。在GBM-45中，发现了一个克隆获得了6号染色体的一个拷贝（克隆B），以及一个较小的克隆，该克隆经历了更为复杂的变异，包括21号染色体的丢失（克隆C）。在GBM-39中，观察到了两个主要的克隆，其中一个克隆因18号染色体和17号染色体的一臂丢失而有所不同，同时还存在其他复杂的增益和丢失。这些细微的拷贝数变异（CNA）特征无法从整体全基因组数据中提取，这突显了单细胞可及性数据在识别亚克隆结构方面的价值。鉴于这些胶质母细胞瘤（GBM）样本在染色质可及性方面存在显著差异（图3E-F），推测这些拷贝数变异亚克隆可能表现出在人类大脑染色质可及性背景下可解释的分子表型。为了验证这一假设，从公共数据中创建了成人和胎儿人脑单细胞染色质可及性数据集（图3G)，并使用基于投影的方法将GBM样本置于这一表型空间中（图3H-K）。该预测确定了最近的健康细胞类型，识别出两种不同的胶质母细胞瘤（GBM）癌细胞亚型：一种与成年星形胶质细胞的表型最为接近，另一种则与胎儿胶质细胞或少突胶质细胞前体细胞的表型最为接近。此外，作者观察到，在两个GBM样本中，亚克隆在胎儿与成人细胞系中的比例存在显著差异（图3L)，这表明拷贝数变异可能驱动细胞状态的差异，促使细胞表现出更胎儿化（“干细胞样”）或更成年化的染色质表型。

  通过训练可解释的深度学习模型，能够解析这些胎儿和成人细胞亚群中顺式调控景观的差异，发现胎儿样细胞中SOX和OCT4基序的富集（图3M)，而成人样细胞中则更多地表现出与神经元相关的基序，如TFAP2和TEAD（图3N)。利用这些模型，进一步探讨了GBM-45克隆B中6号染色体的扩增是否可能是导致这些亚克隆中观察到的一些远端调控变化的原因。例如，发现MYCL基因附近的SOX4（一个6号染色体基因）基序活性水平存在差异，这些亚克隆之间的可及性也有所不同（图3O)。作者进一步探讨了位于6号染色体上的转录因子（TFs）是否在基因组其他区域的转录因子基因周围有富集的基序，实际上是在询问6号染色体的扩增是否通过改变多个其他转录因子的表达，引发一系列下游的基因调控变化。研究发现，在预测与非转录因子基因结合的胎儿样克隆中，6号染色体上的转录因子基因显著富集（P=8.52×10−35，比值比（OR）= 1.32，Fisher精确检验），这表明拷贝数扩增在推动更接近胎儿的表观遗传状态中起着直接作用。

图3.scATAC-seq确定了GBM中由CNA驱动的亚克隆异质性

  4. 乳腺癌起源的颠覆性发现

  人类癌症和健康组织染色质可及性数据的单细胞图谱为研究癌症和相应健康组织之间的信号差异提供了机会。从健康个体中收集的组织样本用于研究。为此，研究了不同亚型乳腺癌的差异调节及其与健康对照组的对比变化。首先，从减少乳房手术中获取的组织样本构建了一个健康乳腺组织的单细胞流形，并使用已建立的标记基因注释了广泛的乳腺细胞类型（图4A)。对所有15个乳腺癌样本的细胞进行了投影，将其映射到健康状态的流形中（图4A)。结果显示，管腔型样本与激素反应性上皮细胞最为接近，而基底样型肿瘤则普遍映射到分泌型上皮细胞，而非“基底型”细胞，这一发现与其他研究结果一致。随后，在校正了BRCA样本中的拷贝数变异后，识别出肿瘤与最近健康细胞之间的差异染色质可及性元素。发现在三个主要的BRCA亚型中，有一组共享的元素，其可及性显著下降（22%），而可及性增加的元素则大幅减少（9%）（图4B)。通过可视化最近的健康伪体样本和伪体癌症样本中的差异增强子的前两个成分，作者观察到了一个与癌症相关的共同信号（PC1）和一个与亚型相关的信号（PC2）（图4C)。这一组织相关信号表明，基底样型BRCA样本（与分泌型管腔上皮细胞最为接近）在恶性转化过程中，也表现出与激素反应性上皮细胞相关的染色质可及性信号；而管腔型BRCA样本（与健康激素反应性管腔上皮细胞最为接近）则表现出使这些细胞更接近分泌型细胞的染色质可及性信号，这表明恶性转化的一个共同特征可能是这两种细胞类型的调节程序同时被不恰当地激活。围绕基底（KRT17）和管腔分泌（三碘化磷）标记的聚集scATAC-seq信号进一步证明，基底样型BRCA癌症更像健康管腔分泌样细胞，而非健康肌上皮细胞（图4D)。

  随后，对这些差异峰进行了聚类分析，观察到了所有乳腺癌共有的差异元素类别、基底样BRCA样本特有的差异元素，以及管腔型BRCA样本特有的差异元素（图4E)。接着，利用在健康组织和个体肿瘤样本上训练的神经网络染色质模型，识别了转录因子基序的差异活性，并发现了许多具有文献支持的亚型特异性活性的转录因子（图4F)。观察到了两种明显的模式，涉及上调和下调的基序。利用健康数据集对BLCA（图4G）和LUAD（图4H）样本进行了类似的分析，发现这些样本中调控元件的上调、下调及特定于个体样本的比例相对相似。

图4.癌症特异性的染色质可及性信号指出了在健康组织中没有观察到的恶性调控程序

  5. 非编码突变的“暗物质”之光

  先前的研究发现，与复杂性状和疾病相关的常见遗传变异在疾病相关细胞类型和组织的峰中高度富集。因此，采用分层连锁不平衡（LD）分数回归，从全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据中估计遗传力的比例，并解释与癌症风险倾向相关的常见遗传变异。重点关注了BRCA风险，因为已有多个高质量的GWAS表明，常见的遗传变异与乳腺癌风险的增加有关。通过分析健康和癌症的染色质可及性图谱，来解析癌症峰内的生殖系风险。此外，还计算了与GBM无关的癌症和相应健康组织中的富集情况，以评估这些富集的具体性。研究发现，在健康乳腺组织的特定峰中观察到了显著的富集现象，而在健康脑组织的峰中则未见富集（图5A)。此外，还发现在仅存在于肿瘤细胞中的峰中也存在显著但较小的富集水平，这表明某些乳腺癌的风险倾向可能源于影响仅在疾病状态下出现的调控元件的遗传变异（图5A)。接下来，利用神经网络模型对BRCA样本进行了分析，以探究这些LD扩展的GWAS变异在BRCA染色质可及性景观中的功能影响。结果显示，在大量ATAC测序数据中，通过深度学习模型预测具有高影响大小的变异的可及性损失（LoA）与未优先考虑的变异相比，存在显著差异（P = 3.09×10−5，单侧t检验）（图5B）。这些结果进一步验证了基于神经网络模型的突变评分的有效性，并为已知疾病相关生殖系变异提供了潜在的功能注释。

  接下来，研究人类癌症中的非编码体细胞突变。从TCGA队列以及PCAWG队列中整理了一组非编码体细胞突变（图5C)。在筛选这些突变后，最终整理出了132210个体细胞非编码突变用于进一步分析（图5C)，其中9624个突变来自作者队列中匹配的scATAC-seq数据。为了进一步验证深度学习模型，首先对这9624个非编码突变进行了评分，并评估了它们破坏ATAC-seq峰附近可及性（LoA）或增强可及性的能力，并比较了这些突变在ATAC-seq数据中的信号。在上述与 GWAS 相关变异类似的分析中，作者发现225个被优先考虑为低可及性（LoA）的突变中，存在显著的低可及性富集（P = 1.60×10−12，单侧t检验）（图5D），以及178个被优先考虑为高可及性（GoA）的突变中，存在显著的高可及性富集（P= 5.82×10−9，单侧t检验）（图5E）。以一个例子来说，观察到在样本COAD-29中，一个预测具有显著LoA效应的候选非编码体细胞变异的差异scATAC-seq和WGS等位基因比例（图5F)。通过可视化这个优先突变在COAD样本中的位置，作者发现该非编码突变出现在这种癌症类型中常见的可访问区域，并破坏了一个由模型预测为活跃的ELF/ETV基序（图5G)。

  接下来，探讨了这些模型是否优先考虑PCAWG数据集中靠近癌症相关基因的有影响力体细胞突变，而非匹配的靠近非癌症基因的体细胞突变（图5H)。在比较靠近癌症相关基因的突变与其他邻近基因的突变时，发现总体突变率没有显著增加，仅在比较染色质可及性峰中的突变集时观察到轻微的相对增加，而在神经网络突变得分中则观察到较高但不显著的增加（图5H)。进一步计算了每个突变的计算机模拟突变（ISM）得分，以评估每个突变周围±5个碱基对的调控潜力（图5C)，并利用这些得分计算了相同的富集情况。发现通过ISM优先筛选的LoA突变在与癌症相关的基因附近显示出强烈的富集（OR=1.51，P=0.0064，Fisher‘s exact test）（图5H)。同样，通过ISM优先筛选的LoA和GoA突变也显示出强烈的富集（OR=1.43，P=0.0027，Fisher’s exact test）（图5H)。作者确认没有观察到具有相似功能丧失不耐受概率（pLI评分）的非癌症相关基因富集（图5H），进一步支持了以下结论：与癌症相关基因附近的富集与一般选择性约束或其他技术因素无关。

  通过这一模型探索突变，作者发现本研究中开发的神经网络模型能够解释和分析癌症中的常见生殖系变异。在PCAWG数据集中，优先考虑的LoA突变经常破坏相关基序（图5I)，而优先考虑的GoA突变则通常在作者TCGA scATAC-seq数据集中已知可访问的区域引入或增强相关基序（图5J)。分析显示，在调控元件中存在影响显著的非编码突变。尽管这些突变是单例，尚未在该队列中观察到反复出现，但预测它们可能通过影响调控元件来控制癌症相关基因的表达，从而发挥重要的功能作用。

图5. 细胞类型解析染色质可及性的深度学习模型优先考虑与癌症相关的非编码生殖系和体细胞突变

  总结和讨论  

  总的来说，该研究由TCGA（癌症基因组图谱）联盟主导，利用单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq） 技术，对8种原发性人类癌症（乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤等）的 74个肿瘤样本、227,063个细胞核进行分析，结合深度学习模型，系统解析了癌症恶性调控程序的核心机制：1. 构建首个原发性肿瘤单细胞表观图谱；2. 揭示肿瘤异质性的表观驱动机制；3. 解析癌细胞起源与正常细胞的表观关联；4. 深度学习模型预测非编码突变功能。

  该研究通过单细胞染色质可及性图谱与深度学习模型的结合，不仅揭示了癌症特异的表观遗传程序及其异质性，还提出了“非编码突变广泛参与调控癌基因网络”的重要观点。作者特别指出，尽管这些突变多为非重复性事件，但其在染色质开放区域的富集提示它们可能通过破坏或创建转录因子结合位点驱动癌症（如TET2/MYCN案例）。未来需结合功能实验验证这些预测，并探索如何靶向这些“暗物质”突变。这一框架为理解癌症进化提供了新视角，也为个体化治疗开发奠定了基础。

  写在最后  

  这项研究的技术创新和研究思路，给了我们很多启示：

  1） 表观遗传驱动肿瘤进化：染色质动态变化是独立于基因突变的核心驱动因素，推动“表观遗传疗法”成为新方向（如靶向BET/HDAC蛋白）；

  2） 单细胞技术的临床转化潜力：scATAC-seq可解析罕见恶性亚群（如耐药克隆），助力个体化治疗策略设计。

  3） 非编码区研究的范式转变：深度学习模型+单细胞表观图谱为非编码突变的功能注释提供新工具（图5），突破“暗基因组”研究瓶颈。

  4） 跨癌种共性规律挖掘：保守调控程序（如AP-1/NF-κB）可能成为广谱靶点；癌种特异性区域支持精准分型（如乳腺癌管腔/基底亚型）。

寻因生物自主研发的商业化Seekone® DD 单细胞ATAC+RNA双组学以其独特的技术优势实现在一份细胞中同时完成ATAC-seq和RNA-seq，严格锁定同一个细胞的状态，将基因表达和染色质开放直接映射，使得我们能够更精准地解析癌症的分子机制及其顺式调控的影响，未来，基于此类图谱的个性化治疗策略或将成为现实。

项目经验展示

  参考文献：

  Sundaram L, Kumar A, Zatzman M, Salcedo A, Ravindra N, Shams S, Louie BH, Bagdatli ST, Myers MA, et al., Single-cell chromatin accessibility reveals malignant regulatory programs in primary human cancers. Science. 2024 Sep 6;385(6713):eadk9217. doi: 10.1126/science.adk9217. Epub 2024 Sep 6. PMID: 39236169.

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