自身抗体在神经疾病中的作用

  人们发现自身抗体在越来越多的神经系统疾病中发挥着关键作用，在这些疾病中免疫系统错误地攻击神经系统（神经元、神经胶质细胞、突触等）中的蛋白质。检测特定的自体抗体针对神经系统的作用，已导致人们对中枢神经系统自身免疫的更好理解，并使某些以前认为是由感染、“特发性”或心理原因导致的疾病得到了重新分类。历史上第一个这类重大发现的例子为在视神经脊髓炎（NMO）患者中发现针对水通道蛋白 4（AQP4）抗体，这使得可以将 NMO 与多发性硬化症两种疾病区分开来。

  自体抗体产生的原因包括免疫检查点的缺陷，以及与组织损伤或感染相关的几种触发因素，例如肿瘤相关抗体和病毒后抗体。致病机制包括抗体介导的受体内吞、补体激活、蛋白质间相互作用和信号传导的破坏。

  自身抗体是多种神经系统疾病发病机制的核心，从脑炎和共济失调到脱髓鞘疾病和神经肌肉接头疾病都发现其病理生理学作用。识别临床综合征、了解相关抗体（及其靶点）并启动及时的免疫治疗对于改善患者预后至关重要。这一领域持续快速发展，为诊断和治疗带来了新的希望。重症肌无力也是由自体抗体引起的神经系统疾病，这会是本文中我们重点关注的对象，也会在下面具体介绍。

  重症肌无力

  重症肌无力（MG）是一种罕见的抗体介导的慢性神经肌肉疾病，可导致肌肉无力致残和呼吸衰竭致死。它是由与神经肌肉接头（NMJ）的特定功能蛋白结合的抗体引起的。大多数患者（占患者总数的 80%）具有可检测到的乙酰胆碱受体（AChR）抗体，而只有不到 10% 的患者具有针对肌肉特异性激酶（MuSK）或 LRP4 的抗体。在 10% 至 15% 的患者中未检测到抗体（即血清阴性 MG）。

  重症肌无力的致病机制为针对细胞外或跨膜蛋白的抗体，直接（例如抗 AChR 抗体）或间接（例如抗 MuSK 抗体和抗 LRP4 抗体）影响神经肌肉接头的 AChR 功能，导致穿过肌肉膜的离子转运受损和肌肉收缩减少。

  一项对已发表文献的系统综述和荟萃分析[1]估计，全球重症肌无力患病率为每百万人 12.4 例。另一项系统综述[2]估计重症肌无力的患病率为每百万人年 20 至 475 例，发病率为每百万人年 2.3 至 61.3 例。总体来说，重症肌无力属于罕见病。

  除了上世纪 50 年代上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂，如吡斯的明外，免疫抑制剂治疗，如泼尼松、利妥昔单抗等都是超说明书使用的。胸腺切除术也是一些患者的治疗选择。除去上述治疗手段，更加靶向致病自身抗体的疗法和在研疗法可见下表。

  其中前面三种靶点的药物都获批了重症肌无力适应症，我们在下面具体介绍一下。

  依库珠单抗和其他靶向 C5 的疗法

  我们在以前的公众号中介绍过补体系统

  补体调节途径共分凝集素、经典和替代途径，它们通过C3依赖性调理素、过敏毒素介导的炎症细胞募集和通过产生膜攻击复合物（MAC）的细胞裂解导致吞噬细胞消除。

  王燕生，公众号：有理就听你的

  浅谈诺华的因子B抑制剂伊普可泮

  对于重症肌无力来说，抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体会激活补体，通过产生 MAC 导致神经肌肉接头处的突触后膜受损。

  目前已经获批的靶向 C5 的疗法有依库珠单抗，Ravulizumab 和 Zilucoplan。另外，再生元和 Alnylam 的 siRNA 疗法 Cemdisiran 最近也公布了三期临床试验的数据。依库珠单抗是第一个 C5 抗体疗法，也是 FDA 相隔大约五十年才批准的新机理重症肌无力药物。它既获批了成人患者也获批了儿科人群，这里面有很多可以讨论的地方，我们也主要介绍一下相关的数据和证据。

  依库珠单抗获批成人重症肌无力的三期临床试验是 REGAIN 研究，试验设计如下图所示。入选的受试者为抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性的全身型重症肌无力成年患者，重症肌无力-日常生活活动（MG-ADL）评分大于等于 6 分，美国重症肌无力基金会分级 II-IV 级，并且接受过免疫抑制治疗。患者被 1:1 比例随机分配至依库珠单抗或安慰剂。破盲后还有开放标签的长期随访研究。

  主要疗效终点是通过最差等级（worst-rank）协方差分析测量的 MG-ADL 总分从基线到第 26 周的变化。

  这里重点需要说明的是“最差等级”的定义。根据 FDA 审评报告[3]中的信息，申办方 Alexion（已被阿斯利康收购）在数据库锁定前制定了三版统计分析计划（SAP），其中 2.0 版统计分析计划中“最差等级”定义为出现临床恶化或服用急救药物的受试者停药；而 3.0 版也就是终版统计分析计划中“最差等级”定义为受试者停药或服用急救药物，无论他们是否表现出临床恶化。

  我们先看主要分析结果[4]，第 26 周依库珠单抗组和安慰剂组基于最差等级（依据终版 SAP 定义）的 MG-ADL 治疗差异为 -11.7 [95% CI -24.3 至 0.96]）未达到统计学显著（p=0.0698）。

  但是在试验期间，有 4 名受试者因不良事件而退出研究，但未接受急救药物。因为 SAP 第 3 版保守定义，这些受试者均统计至接受抢救治疗的组中。然而，这 4 名受试者中有 3 名在退出时实际上符合方案规定的疾病改善标准。因此，申办方又依据 SAP 第 2 版重新进行分析，结果如下表[3]所示，获得统计学显著结果（p=0.0160）。

  FDA 对此认为从临床角度来看，SAP 第 2 版是最有道理的分析方法。据此，以及其他终点与支持性研究结果批准了该适应症。

  随后，申办方将该适应症扩展至 6 岁及以上青少年的儿科人群。儿童研究很重要的问题是给药剂量问题，申办方提出了下表[5]所示的依据患者体重给药方案，该给药方案得到了儿科 PK/PD 研究数据[5]的支持。

给药方案

PK/PD 研究结果

  为了拓展年龄层，申办方进行了一项名为 ECU-MG-303 的三期研究，该研究是单臂，开放标签的在抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性的全身型重症肌无力儿科患者的临床试验。主要疗效终点是相对于基线定量重症肌无力（QMG）总分随时间的变化，无论是否使用抢救治疗。

  其结果如下图[6]所示，在第 26 周时 QMG 总分相对于基线的变化为 -5.8 [95% CI -8.40 至 -3.13]，p = 0.0004。基于此数据，EMA（也包括 FDA）批准了适应症的人群拓展。

  最后，我们对比一下目前获批和开发后期靶向 C5 的疗法。虽然它们适应的人群都是抗乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型重症肌无力患者，但这些疗法在结构、剂量、给药和实际使用中有显著差异。

  ● 首先是我们介绍的依库珠单抗，它是第一个获批重症肌无力的靶向 C5 疗法，需要频繁地每两周一次静脉给药。

  ● 其次是 Alexion 为依库珠单抗迭代的 Ravulizumab，它经过对抗体 Fc 的改造，延长了半衰期，可以实现每八周一次静脉给药。

  ● 静脉给药需要患者去特定的医院或诊疗机构，依然是不太方便。因此 UCB 开发了多肽药物 Zilucoplan，可以实现每日一次皮下给药，患者可以在家自行注射。

  ● 最近，再生元公布了其 siRNA 在研疗法 Cemdisiran 三期临床成功的数据，Cemdisiran 是每三个月一次皮下给药，大大提高了用药便利性和患者的依从性。

  靶向 FcRn 的疗法

  新生儿 Fc 受体（FcRn）负责免疫球蛋白 G（IgG）的回收和转胞，这维持了 IgG 的长半衰期。FcRn 结合的 IgG 通过囊泡运输被分拣回细胞表面，并在中性 pH 条件下从 FcRn 释放到体循环中，而游离内体 IgG 则经过溶酶体降解。

  阻断 IgG 与 FcRn 结合的治疗策略旨在增加对 IgG 清除并降低 IgG 水平，包括与自身抗体和异体抗体介导疾病相关的致病性抗体。

  由于 FcRn 疗法没有像依库珠单抗那样的坎坷，我们主要是从如何拓展人群，满足未满足的临床需求出发来介绍罗泽利昔珠单抗和 Nipocalimab。

  抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力

  在罗泽利昔珠单抗获批之前，没有 FDA 批准的针对抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力的生物制剂。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的对症治疗在抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力患者上会因副作用导致的耐受性较差。类固醇和非类固醇免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚脂、他克莫司、甲氨蝶呤、环孢素和利妥昔单抗）在临床实践中超说明用于抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力患者；然而，这类药物通常很难实现长期有效的缓解。并且患者中约有 10% 到 15% 对类固醇或其他免疫抑制治疗没有响应。

  抗 MuSK 抗体无法激活补体并引发抗原调节，因此靶向 C5 的疗法，如依库珠单抗，对于抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力患者无效。在罗泽利昔珠单抗获批之前，FDA 已经批准了艾加莫德，一种靶向 FcRn 的免疫球蛋白 G 亚类 1（IgG1）可结晶（Fc）片段，但是只批准了抗 AChR 抗体阳性的重症肌无力适应症。因此，对于抗 MuSK 抗体阳性重症肌无力患者当时存在高度未满足临床需求。

  申办方 UCB 进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的三期研究 MycarinG，以评估罗泽利昔珠单抗治疗重症肌无力的有效性和安全性 。试验设计如下所示，招募患者为抗乙酰胆碱受体（AChR）或肌肉特异性激酶（MuSK）自身抗体阳性的全身型重症肌无力成年患者。这些患者被 1:1:1 比例随机分配接受 7 mg/kg 罗泽利昔珠单抗、10 mg/kg 罗泽利昔珠单抗或安慰剂。主要疗效终点是第 43 天 MG-ADL 评分距基线的变化。

  主要疗效终点结果如下图[7]所示，与安慰剂相比，两个罗泽利昔珠单抗组到第 43 天 MG-ADL 评分距基线的变化具有临床意义且统计学上显著改善（两种剂量均为 p<0.001）。

  并且，根据 FDA 的分析[8]，在抗 AChR 和抗 MuSK 抗体不同状态的亚组中，结果是一致的。

  基于此结果，以及获益-风险评估，FDA 批准了罗泽利昔珠单抗用于抗 AChR 或抗 MuSK 抗体阳性的全身型重症肌无力成年患者的治疗。

  抗 MuSK 抗体阳性的青少年重症肌无力

  罗泽利昔珠单抗虽然获批用于抗 MuSK 抗体阳性的全身型重症肌无力成年患者，但是对该疾病的青少年群体，在 Nipocalimab 获批前依然存在疗法空白。

  在患有重症肌无力的儿童患者中，经 FDA 批准的治疗选项仅限于使用吡斯的明进行对症治疗和补体 C5 抑制剂依库珠单抗。但是吡斯的明耐受性差且在抗 MuSK-gMG 中通常无效，依库珠单抗获 FDA 批准用于治疗 6 岁及以上儿童患者的抗 AChR-gMG，而不是抗 MuSK-gMG。

  强生对成年重症肌无力患者进行了一项 Vivacity-MG3 研究，其主要终点结果[9]见下图。具体就不详细介绍了，我们重点看一下青少年的研究。

  为了获批青少年患者人群，强生进行了一项 Vibrance-MG 研究。该研究是一项正在进行中的 II/III 期开放标签单臂研究，针对患有重症肌无力（gMG）的儿童受试者。目前仅公布了来自第一队列（年龄 12 岁至 18 岁）的青少年受试者的数据。试验设计如下图所示，主要疗效终点为总血清 IgG。

  青少年总血清 IgG 的数据如下图[10]所示，血清 IgG 减少了约 70%，与成人数据[8]是一致的。另外，青少年的 PK 暴露数据与成年受试者相比，分布是相似并且重叠的。

青少年总血清 IgG

成人总血清 IgG

  Vibrance-MG 研究没有招募到年龄在 12 岁及以上的患有抗 MuSK 型重症肌无力的儿童受试者。为了支持在这一人群中的外推，强生提供了青少年受试者的预测药代动力学与患有抗 AChR-gMG 和抗 MuSK-gMG 的成年人预测药代动力学的比较数据。在接受推荐剂量的青少年（12 岁及以上）中，预测的药代动力学暴露与接收推荐剂量的成人抗 MuSK-gMG 患者及成人抗 AChR-gMG 患者的预测暴露一致。

  综上所述，Vibrance-MG 研究支持对青少年患者的外推。FDA 也据此批准了 12 岁及以上青少年以及成年抗 AChR 和 MuSK 型重症肌无力。

  泰它西普

  由 B 细胞分化出的浆细胞和浆母细胞负责分泌病理性抗体，因此它们被视为 MG 发病机制中的主要效应细胞。B 细胞激活因子（BAFF），或称为 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS），是一种支持自反应 B 细胞并防止其被清除的 B 细胞存活因子。因此，抑制 BAFF 有可能降低产生抗体的 B 细胞的存活和分化，是一种针对重症肌无力有希望的治疗策略。

  贝利尤单抗是一种针对 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）的抗人免疫球蛋白 G1λ 单克隆抗体。在一项二期研究[11]中，它没有表现出对重症肌无力的良好疗效。

  究其原因，以下是可能单独靶向 BLyS 疗效欠佳的解释之一。BLyS 和 APRIL 同属肿瘤坏死因子（TNF）家族的成员，同时缺失 BLyS 和 APRIL 会导致抗体分泌浆细胞死亡，但单独缺失任何一个则不会有该效果。

  荣昌生物的泰它西普是一种重组 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点新型融合蛋白。荣昌生物公布了其治疗重症肌无力的三期数据[12]：泰它西普治疗 24 周后，98.1% 的患者重症肌无力日常活动评分（MG-ADL）改善 ≥3 分（安慰剂组 12.0%），87% 的患者定量重症肌无力评分（QMG）改善 ≥5 分（安慰剂组 16.0%），具有显著治疗差异。

  因此，泰它西普也获中国药监局批准重症肌无力适应症。

  总结

  重症肌无力的治疗正在向特定靶向免疫调节方向发展。目前已经上市了被全球各个药监机构批准的几种药物类别的多个药物，包括补体抑制剂、FcRn 受体抑制剂、直接和间接 B 细胞抑制剂。未来还会继续沿着根据患者和疾病特征制定针对性和个性化的治疗方案的方向发展，为患者提供更多治疗选择。

  参考文献

  1. J Transl Med, 19(1):516.

  2. Neuroepidemiology. 2024 Oct 9:1-14.

  3. 125166Orig1s422

  4. Lancet Neurol. 2017 Dec;16(12):976-986.

  5. EMEA/H/C/000791/II/0126

  6. Pediatric Neurology 156 (2024) 198-207.

  7. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.

  8. 761286Orig1s000

  9.Lancet Neurol. 2025 Feb;24(2):105-116.

  10.Strober J, Black S, Ramchandren S, et al. Safety and effectiveness of nipocalimab in adolescent participants in the open label phase 2/3 Vibrance-mg clinical study.

  11.Neurology. 2018;90(16):e1425-e1434.

  12.https://www.remegen.com/index.php?v=show&cid=105&id=2551

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