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    帕金森病不再无药可救：从左旋多巴到干细胞，我们走了多远？

    2025-11-27 14:23:01

    阅读(68)

        PD：老龄化下的‘沉默杀手  

      帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中枢神经系统中一种最常见的慢性、进行性退行性疾病之一，其发病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。其临床上以运动迟缓、静止性震颤、姿势平衡障碍和肌强直为主要特征。依据《中国帕金森病报告 2025》，我国目前PD现存患病人数已超过500万例，该患病人数约占全球患病人数的40%，预计到2050年将突破1050万人。

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    图片源于网络

      PD的发病机制复杂，是遗传因素、环境因素、神经系统老化及分子细胞层面的病理异常等多因素共同作用的结果，核心病理改变为中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性死亡，伴α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体，最终导致纹状体多巴胺递质匮乏、基底节神经环路失衡，这也是患者出现手抖、走路变慢等运动症状的核心原因。

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    图源于J Neurol Neurosurg Psychiatry

        药物治疗：从左旋多巴到新型抑制剂  

      左旋多巴的发现是PD治疗史上的重要里程碑，但长期使用后，大多数患者会出现不自主运动的运动障碍并发症。近年来，渤健、罗氏、赛诺菲等药企投入数十种靶向α-突触核蛋白或LRRK2的PD药物，但因疗效不足或安全性问题大量在 II/III 期临床失败，如渤健 BIIB054（2021 年 II 期失败）、赛诺菲 Venglustat（2021 年 II 期失败）、渤健 / Denali 的 BIIB122（2023 年 III 期终止）等。

      奥吡卡朋是第三代高选择性、长效COMT 抑制剂，也是全球首个每日仅需服用一次的 COMT 抑制剂，在2020 年获美国 FDA 批准上市，2025 年由复星医药引进并推动上市。其对 COMT 的抑制率达95% 以上，显著高于第二代 COMT 抑制剂恩他卡朋（70%）。

        干细胞改写PD治疗格局  

      10月28日，浙江大学医学院附属第二医院成功实施浙江首例自体诱导多能干细胞（iPSC）衍生多巴胺前体细胞移植手术。该技术通过采集患者自身皮肤或血液细胞，重编程为iPSC后定向分化为多巴胺能前体细胞，移植后可替代受损神经元、分泌多巴胺，从根源修复神经环路，避免了异体移植的免疫排斥风险，且能精准匹配患者需求。

      术后3个月随访显示，患者统一帕金森病评分量表（UPDRS）运动评分较术前降低42%，震颤、肌强直症状基本消失，可独立行走、完成日常活动，实现从‘寸步难行’到‘生活自理’的显著改善

      这一阶段性成果，标志着中国在帕金森病细胞替代治疗领域迈出关键一步。未来，这项技术有望帮助更多患者挣脱帕金森的枷锁，迎接“重生”的希望。




        PD动物模型如何助力新药研发？

      作为模拟人类疾病进程、验证药物疗效及探索分子机制的核心工具，动物模型在研究中扮演着核心角色。目前PD动物模型常见的为：

      （1） 化学毒素诱导模型：如MPTP模型和6-OHDA，通过外源性神经毒素选择性损伤多巴胺能神经元，快速模拟散发性PD的病理特征（如神经元死亡、多巴胺减少），适用于药物筛选（如左旋多巴类药物的初步验证）。

      （2） 遗传修饰模型：如A53T突变的α-Syn转基因模型，通过基因编辑模拟家族性PD的基因突变，用于研究遗传因素在PD发病中的作用，及靶向特定基因的药物研发，但是造模周期长（小鼠需6~12个月出现病理改变）。

      （3）α-突触核蛋白预成纤维（PFF）注射模型：模拟PD的病理性α-Syn扩散特征，其缺点为造模周期长，且操作成本大。

      从1967年左旋多巴上市开启‘对症治疗’时代，到2025年自体 iPSC疗法实现‘功能修复’突破，PD治疗已走过近60年历程。尽管靶向病理机制的新药研发仍面临挑战，但干细胞治疗、基因编辑等技术的崛起，正让‘根治PD’从梦想走向现实。




        中洪博元小鼠帕金森模型  

      实验动物：C57BL/6小鼠

      造模：向小鼠腹腔注射MPTP溶液

      阳性药物：左旋多巴胺

      模型验证：

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        中洪博元大鼠帕金森模型  

      实验动物：SD大鼠

      造模：向大鼠黑质致密部注射6-OHDA

      模型验证：

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    来源：中洪药效评价（中洪动物造模 原创）

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