文章来源于BiG生物创新社，作者BiG专栏

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  FDA近期发布的一项新指南草案，正悄然改写药物研发的既有规则。这份文件明确，在特定条件下，单克隆抗体的开发或可减少甚至免去长达六个月的灵长类动物毒性试验，转而倚重三个月的一般毒性研究，并结合综合证据权重与日益成熟的人源化替代方法。这不仅是一次技术路径的调整，更意味着监管逻辑从“动物必需”向“证据优先”的深刻转向。本文将解读这一变革的产业背景、落地路径，以及其为生物医药行业（尤其抗体药物领域）带来的连锁反应与创新机遇。

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 01 
  FDA革命性动物试验指南草案出炉  

  2025 年 12 月 2 日， FDA发布了关于在特定环境下取消或减少非人类灵长动物试验的指南草案，提出在特定条件下减少或取消单克隆抗体研发中六个月的非人灵长类动物毒性研究，并明确“多数情况下，在有 3 个月非啮齿类（如猕猴、犬、小型猪）毒性研究结果且辅以综合证据权重（weight-of-evidence, WoE）风险评估时，一般不再需要持续时间超过 3 个月的慢性毒性研究；只有在少数“例外情形”下，监管方才可能要求 6 个月毒性试验。”并建议企业在非临床安全性评价中更多采用人工智能毒理模型、类器官系统、计算毒理学及真实世界人体安全数据等“human-relevant methods”（人源方法）。

  该草案是FDA 年内推进动物试验改革的重要进展。今年 4 月，FDA 发布了替代动物试验的路线图，并启动抗体类药物的无动物试点项目，希望建立起新的非临床评估证据体系。此次草案首次以监管文本的方式确认灵长类毒性研究可被部分取代，其意义在于开始松动沿用数十年的非临床要求。需要强调的是，草案并未取消一般毒理研究本身，而是提出了一套“3 个月一般毒理＋WoE 风险评估”即可覆盖长期给药安全性的标准情形，并给出了可以缩短、甚至免除动物毒理研究的若干例外场景。

  同时，FDA 表示，在草案最终定稿后，它将补充并扩展 2012 年发布的《S6 Addendum to Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals》指南，使现有非临床评估框架在科学弹性、产品特异性评估和风险评估方面得到更新，以适应新的技术条件。新草案还明确，这一“精简版”路径仅适用于识别单一分子靶点的单特异性单抗（monospecific antibodies），且不涵盖由肿瘤药审评办公室（Office of Oncologic Diseases, OOD）负责的肿瘤适应证，以及多特异抗体、抗体偶联药物（ADC）和单链抗体构建体等更复杂形式。

  长期以来，单抗研发普遍依赖成本高昂的灵长类动物毒性试验，而现实数据显示，许多通过动物研究的产品最终仍在人类试验中暴露安全性或有效性问题。随着类器官、AI 毒理和计算毒理学的成熟，人源化方法在解释人体反应方面的潜力逐渐凸显。此次草案因此不仅是一项技术调整，也意味着美国非临床评价正从“动物优先”向“人源方法优先”过渡，并可能在未来重塑生物药研发的时间、成本与供应链结构，为药价机制带来深层次影响。但在当前阶段，这种过渡仍然是“在保留 3 个月一般毒理研究基础上进行精简”，而不是一刀切进入“完全无动物”的新范式。

 02 

  现行非临床研究指南对于动物实验的规定  

  在理解FDA推行的新政，需要理解《生物技术来源药物非临床安全性评价指南——S6 补充文件》（S6 Addendum to Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals）对物种选择的规定，因为正是这一法规行指南决定了单抗研发对猕猴属物种（Macaca，包括恒河猴、食蟹猴等，本文统称“猕猴”）的高度依赖。

恒河猴（Macaca mulatta，左）与食蟹猴（Macaca irus，右）（图片来源：Ecology Asia & Adobe Stock）

  在原有S6 补充文件中规定，任何生物药的非临床安全性研究必须在“具有药理相关性”的物种上完成，而选择何种物种不是自由发挥，而是由一套严格的科学要求所决定。S6 Addendum 明确指出，物种的选择要求基于靶点序列同源性、体外受体结合亲和力、受体结合率、信号通路激活能力等指标进行逐项比对。换言之，只有当动物体内的靶点与人体高度一致，并且药物能够在该动物体内产生与人体类似的药理活性时，该动物才能被视为“相关物种”。对于单抗而言，这几乎在绝大多数情况下排除了啮齿类动物，因为抗体的大多数人源靶点在鼠类中不存在、构型不同或活性不足，无法体现真实的药理作用。因此，即便 S6 在文字上允许“啮齿类或非啮齿类”作为选择，但实际操作中，单抗药物开发中的临床前动物试验的对象基本上来自于猕猴属猴类。

  也正因为此，S6 建议在仅有一个相关物种时，所有一般毒性研究以该物种为主，并不鼓励再额外使用第二物种，这使得猕猴几乎无可替代。此外，指南也指出，即便通过转基因或同源蛋白来构建替代动物，其价值通常仅限于危害识别，难以用于真实的量化风险评估。这意味着单抗研发在 S6 框架下无法轻易采用替代物种，也无法大幅减少灵长类实验的深度与范围。

  这一指南文件决定了行业长期形成的“猕猴毒性研究”的固定模式，而新的草案提出以 NAMs（新型替代方法学）取代或补充动物证据，实际上是首次从制度层面对“物种相关性”的强制性要求进行松动，而这在原有的S6 体系中是不可想象的。因此，物种选择规则不仅是旧体系的关键基础，也是新体系得以突破的重要入口。

 03 
  为何单抗动物研究松绑？

  在 FDA 的这项改革中，单抗之所以被率先纳入减少动物实验的试点范畴，并非出于偶然，而是由生物学规律、产业成本压力以及监管体系演进三条线索共同推动形成的结果。单抗本身作为进入市场最早、开发经验最丰富的一类现代生物药，其机制明确、结构相对规范，跨产品的毒性特征具有高度可预测性。正是这种成熟度，使它成为 FDA 最合适验证新型替代方法学能否部分替代动物研究的突破口。

  从现实层面看，单抗研发对灵长类动物有极强依赖，成本之高在整个药物研发体系中非常显著。FDA 在此次草案中罕见地公开了成本测算：一只猕猴的实验成本约为 5 万美元，而一个完整的单抗毒性项目通常需要数十至上百只动物，单一项六个月毒性研究就可累计至数百万乃至上千万美元的成本。过去三年中，全球灵长类动物供应持续紧张，部分来源国出口限制趋严，加之伦理审核和场地管理要求日益提升，使这一成本曲线不断抬升。对许多中小型创新企业而言，灵长类研究的负担已不仅是研发成本问题，而是直接影响项目能否推进的准入门槛。

  成本之外，更关键的是科学层面的瓶颈。传统动物模型在相当多单抗的靶点和作用路径上并不能提供足够外推价值：免疫系统的差异、跨物种的 FcRn 结合行为，以及部分靶点在动物身上表达不足或功能不同，使得动物数据在个别情况下无法真正反映人体安全性。在 FDA 的表述中，许多通过动物研究的单抗最后仍在人类中因安全性或有效性问题失败，而这些失败暴露了动物模型在评估单抗机制性毒性方面的天然局限。

  正是在此背景下，类器官、AI 毒理模型、计算毒理学等人源化工具的成熟，使 FDA 看到了替代路径。在组织层面，类器官可模拟关键细胞类型的响应；在机制层面，AI 模型能够对风险模式进行预测；在体系层面，计算毒理学可以将体外、暴露与历史数据库整合，生成定量化的风险判断。这些方法在解释免疫相关毒性、靶点过度抑制、Fc 工程影响组织分布等关键环节中，往往提供了比动物更直接的证据。

  因此，从科学基础的稳固、开发成本的压力，到监管希望借助技术进步更新证据体系的需求，这三股力量共同塑造了单抗在 FDA 新政中的首批试点地位。对行业而言，这并非单纯的一类产品被单独选择，而是一个技术路径成熟度足够高、又长期受制于动物试验局限的领域，最先获得监管体系的制度性松动。但就当前草案而言，“松绑”的边界仍然清晰：对于需要长期反复给药的单特异性单抗，一般仍需至少一项 3 个月的非啮齿类一般毒理研究，只是在此基础上，通过 WoE 风险评估来判断是否需要更长期研究，或在极端情况下完全以 WoE 替代动物毒理。

 04 

  监管模式的转变  

  从“必做”到“可以免除”

  如果从时间线回看 2025 年，FDA 在动物试验问题上的动作，其实不是一纸草案突然放松要求，而是通过三步递进，把单抗非临床评估从一个固定清单式的合规框架，推向一个以风险评估和证据质量为核心的表现导向型体系。

  第一步是年初公布的整体路线图。那份路标文件本质上是一个监管价值观的公开声明：FDA 不再把动物数据视为唯一的安全性必选项，而是明确鼓励企业在 IND 申请中主动提交NAMs 的非动物安全性数据。只要企业能够证明这些人源化证据在科学上是自洽、可解释、可重复的，监管就愿意在审评节奏上给予实际激励，例如更加简化、加速的审评路径。

  第二步是紧接其后的试点计划。与路线图这种“原则性宣示”不同，试点计划把问题进一步具体化：针对抗体类药物，FDA 允许一部分筛选出的开发者，在有限范围内使用无动物的非临床策略。监管方一方面全程跟踪这些项目的数据表现，另一方面通过自身的伴随研究，对比有无动物数据时的安全性判断是否一致、哪些场景下预测能力最强、哪些风险点仍需要传统手段兜底。

  第三步，是12月发布的指南草案，也是这一轮改革以监管指南的形式落地。FDA 明确表示，当这一草案最终定稿时，将作为对 2012 年《生物技术来源药物非临床安全性评价指南——S6 补充文件》的补充和更新。这意味着，过去十余年被视为金标准的 S6，在美国的具体执行层面将被重新解释。

  新体系下，监管会先问几个问题：该单抗的作用机制是否有明确的、可预见的人体风险通路？现有 NAMs 能否覆盖关键毒性端点？是否已有同类机制产品的人体安全数据可借鉴？在这些问题都得到较为充分回答的情况下，六个月灵长类研究才真正有可以免除的空间。也正因此，这份草案一方面弱化了动物试验的角色，另一方面强化了对机理理解、模型质量和人源数据完整性的要求。同时，指南也保留了一条向“更传统路径”回退的通道：在 WoE 风险评估被认为不足以支撑长期安全性判断的“例外情况”中，审评部门仍可要求 6 个月毒理研究。

 05 

  产业影响  

  成本、周期与药价结构的潜在变化  

  FDA 的改革并不仅仅改变了一个非临床步骤，而是触动了整个生物药产业链的底层结构。在现有体系中，灵长类毒性研究是单抗开发昂贵、耗时长、资源占用高的环节；当这一环节变得可缩短、可简化甚至可免除时，所释放的效应将沿着成本、周期、融资与定价多条路径同时传导。

  首先是成本端的立竿见影。灵长类研究的高成本不仅来自动物本身的价格，也来自设施要求、供应链管理、伦理审批和场地维护。在实践中，一个六个月的重复给药毒性研究通常需要近一年的筹备周期，并动用数百万甚至上千万美元的预算。在一个融资周期明显缩短、资本趋于谨慎的年份，这种成本结构的改变可能决定一家小型公司能否将候选物推进到临床阶段，从而改变创新生态的进入门槛。

  紧随其后的，是开发周期的系统性压缩。传统模式下，从确定候选抗体到递交 IND 申请，需要先完成一系列动物模型验证，然后等待灵长类毒性研究的结果，这一过程往往横跨多个季度。而 NAMs 提供的路径，让部分安全性证据可以在更早阶段、并行于其他开发活动时生成。研发节奏的加快让企业能够在更短时间内验证产品方向、调整策略或推进临床，对于竞争激烈的免疫、自免疫与肿瘤领域，这种时间优势往往比成本节省更具战略价值。

  更深层的影响来自药价结构。虽然 FDA 并不直接制定药价，但监管方多次明确指出，降低研发成本最终可能反映在药品定价与医保谈判中。近年来，美国在药价改革上的政策工具不断增加，而研发成本常被企业视为定价高企的核心理由之一。当监管体系通过制度创新降低研发支出时，也间接改变了未来药价谈判的筹码结构。

  此外，这一改革将在供应链层面引发连锁反应。从灵长类动物供应商，到以传统毒性研究为核心业务的 CRO，再到围绕类器官、计算毒理、AI 建模的技术平台企业，整个生态的需求结构将随之再平衡。传统模式中对灵长类动物的高度依赖，让供应链长期处于紧绷状态；当主流单抗开发路径开始松动，产业对相关资源的需求将逐步下降。相反，NAMs 相关企业的服务需求将迅速提升，围绕模型验证、数据整合、预测算法优化的专业能力将成为新的竞争焦点。

  美国的政策将迅速产生跨国溢出效应。欧盟、英国、日本等监管机构未来几年可能出现替代方法的国际互认、数据共享及新的全球技术标准。这意味着全球性的监管格局将在 NAMs 推动下逐渐趋同。

  产业链方面，灵长类动物的需求下降会影响全球供应链格局。长期依赖东南亚猕猴资源的产业板块将面临需求收缩，而以动物实验为核心业务的传统 CRO 需进行结构性转型。与此相对应的是类器官平台、计算毒理公司、AI 预测模型企业与相关数据基础设施供应商将迎来增长机会，尤其是在监管明确给予 NAMs 加速通道的背景下，这类公司可能成为下一轮资本追逐的重点。

 06 
  单抗研发迈向“无动物时代”的开端  

  从鼓励替代方法到系统性制度重塑，FDA 在 2025 年真正开始将动物实验从必经步骤转向可替代项。科学工具更成熟、动物模型预测力有限、伦理压力增大以及成本高企，是这场改革的共同驱动力。未来几年，行业仍需回答许多关键问题，例如哪些毒性端点能够稳定由 AI 或类器官预测，哪些情况仍需依赖动物模型，风险评估方法如何量化，以及企业能否承受模型验证的转型成本。但趋势已经十分明确：以人源化模型为中心的评估体系正在成为美国药品监管的制度基础。

  对于所有从事单抗与生物药研发的公司而言，2025 年将被视为一个分界点。非临床安全性研究正在被重新定义，而研发逻辑也将在未来几年中被彻底重塑。这并不是一夜之间告别动物实验，而是在保持 3 个月一般毒理这一基线要求的前提下，通过 WoE 风险评估和 NAMs 的引入，逐步削减对长期灵长类研究的依赖。对监管方而言，这是向“更少动物、更高信息量”迈出的一步；对企业而言，则是第一次在正式指南层面获得了“可以依据证据松绑动物试验”的制度空间。

  Ref.

  Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies Guidance for Industry. DRAFT GUIDANCE. FDA. December. 2025.

  FDA Releases Draft Guidance on Reducing Testing on Non-Human Primates for Monoclonal Antibodies. FDA. 02. 12. 2025.

  US FDA moves to curtail primate testing in drug trials. Reuters. 02. 12. 2025.

  US FDA to phase out animal testing in drug development. Reuters. 11. 04. 2025.

  FDA-NIH Workshop: Reducing Animal Testing. FDA. 07. 07. 2025.

  Guidance for Industry. S6 Addendum to Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals. FDA. May 2012.