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一项关键临床试验还是两项？

15小时前

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在我们以前的公众号文章中，介绍了美国 FDA 对药品上市所必须要求的“实质性证据”

传统上，FDA 几乎总是要求至少两项充分且良好对照的研究来证明有效性，这提供了对临床试验结果的可重复性和可信度。

在“某些情况下”，如果单一“充分和良好对照的”临床试验提供对“有效性的有说服力的证据”并且提供了“确证性证据”时，FDA 可以接受两方面证据合在一起提供了上市必须的“实质性证据”。

王燕生，公众号：有理就听你的

平衡严格监管和鼓励罕见病药物创新

前面所提到的“某种情况下”，目前的实际应用中基本上适用于肿瘤和罕见病领域。主要原因也是因为在这两个领域做两项三期研究，从可行性和伦理角度困难很大。

最近 FDA 局长 Marty Makary 与其生物制品评价与研究中心（CBER）主任 Vinay Prasad 在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文[1]，宣布 FDA 数十年新药审批传统——药企提交关于新药的"两项关键临床试验"数据——将让位于"单项关键试验+确认性证据"新标准。他们的观点是，现代药物研发可通过多重途径建立可信度，既依赖统计学推断也依托生物学证据。因此，两项试验的要求有些不合时宜了。当然，此举的最大意义在于减轻申办方的研发成本。

该文章不长，里面还有一些内容和观点。不过，有一点是这文章里没有提到的，那就是传统的两项三期研究是“独立”的研究，而所谓的"单项关键试验+确认性证据"其实不是“独立的”。通俗一点说，所有的“确证性证据”，不论是机理层面的，临床前数据，PK/PD 数据，还是二期概念验证数据，甚至一些支持性的真实世界数据都是为了开展三期做铺垫。前面为了获得“确证性证据”的研究必须都要成功，申办方才能有信心开展最费钱费时间的三期临床试验。

对此，我想到一个 FDA 非常有争议的批准案例，就是治疗阿尔兹海默的 aducanumab。为了批准该药，FDA 召开了咨询委员会会议，下面的材料都是来自该会议[2]。

首先，依据传统要求申办方 Biogen 做了两项三期临床试验 301 研究和 302 研究，其中 302 研究是阳性结果，而 301 研究失败了。为了向"单项关键试验+确认性证据"靠拢，申办方和 FDA（这也是争议点之一，FDA 有些偏袒申办方，不够中立）又提出一项 1b 期临床试验 103 的有效性结果也是阳性的（虽然该试验的主要目的是为了安全性），用它来做支持 302 研究，相反忽略 301 研究阴性的结果，用以批准 aducanumab。

其中一个投票问题是 103 研究是否提供了支持性证据，委员会无人投赞成票。其中投否定票的委员会成员就认为 103 研究只是开展 301/302 的前提条件，不能提供获批所需要的证据（外加挑选出来的阳性 302 研究）。

如果以后真的这类研究都只要一项的话，这类争议以及后面依然针对 Aβ 靶点的药物优化可能会减少发生的可能性。

另外一种可能在我们原来介绍的吉非替尼案例中，当时 AZ 做了两项二期 IDEAL 研究，如果只做一项，将当时不知道有效人群的高加索人和亚洲人合并在一起，由于疗效的稀释，还是有可能推迟靶向肿瘤药物的进程。

如果临床试验最初仅在高加索人中进行，那么EGFR TKI这类非常有效的药物可能不会进一步开发，或者会推迟很久才开发成功。因为那样研究者不会看到高加索人和亚洲人的治疗效果不同，而且有可能因为吉非替尼在高加索人治疗效果不佳而终止开发，也不会探索出治疗效果是由EGFR突变状态驱动的。进行全球MRCT可能有助于理解区域差异，并提供有关重要内在因素（如这里的EGFR突变状态）的新知识。

王燕生，公众号：有理就听你的

国际多中心临床试验简介及有启发性的案例

另一个方面，在非常清楚致病机理，如某基因突变引起的罕见病，以此开发针对病因的基因疗法；或者具有非常明确生物标志物和临床结局的因果关系，而且药物机理非常清晰地干预该生物标志物，如 GLP-1 激动剂降低糖化血红蛋白，这些药物的批准证据可能确实不需要第二项大型三期试验来证实了。

然而，绝大多数疾病，从大多数的肿瘤到自免疾病和神经系统疾病，它们的发病机制非常复杂，既有人体内部基因层面上的，还有外部环境诱发的因素。针对这些疾病开发的药物，也许用某些适当手段（不见得一定是第二项三期试验），提高临床试验结果的可信度是必要的。当然 FDA 局长也没有把话说死，文章的后面也说明了调整默认标准并不意味着 FDA 将永远不再要求两项研究，他们始终保留在美国法律框架内要求开展适当科学研究的权利。

参考文献

1.N Engl J Med 2026;394:815-817.

2.PCNS-20201106

来源：有理就听你的公众号（王燕生原创）

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